TGR-1202 und Ibrutinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) oder transformiertes DLBCL
• Hämatoxylin- und Eosin (H&E)-Färbung und immunhistochemische (IHC) Objektträger oder ein repräsentativer formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter (FFPE) Gewebeblock zusammen mit dem Pathologiebericht der Erstdiagnose (sowie optional 8 ungefärbte Objektträger von 4 Mikron Dicke zur Aufbewahrung für zukünftige IHC- und DNA-spezifische Forschungszwecke), sollten zur Überprüfung eingeschickt und die Diagnose vom University of Nebraska Medical Center (UNMC) bestätigt werden (retrospektive diagnostische Überprüfung: Die Behandlung kann vor der UNMC-Überprüfung beginnen); Bitte beachten Sie: Die diagnostischen H&E-Objektträger und IHC-Objektträger werden nach Überprüfung zurückgegeben; Nur die optionalen 8 ungefärbten Objektträger werden aufbewahrt und für zukünftige, nicht näher bezeichnete Forschungszwecke aufbewahrt
• Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, das nach der Transplantation rezidiviert ist oder für das festgestellt wurde, dass es für eine Transplantation nicht geeignet oder ungeeignet ist; Patienten müssen zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten haben
• Die Patienten müssen eine messbare (>= 1,5 cm) oder auswertbare Erkrankung haben; Baseline-Messungen und -Bewertungen müssen innerhalb von 6 Wochen nach Registrierung für die Studie erfolgen; abnormale PET-Scans stellen keine auswertbare Krankheit dar, es sei denn, sie werden durch CT-Scan oder andere geeignete Bildgebung bestätigt; messbare Krankheit muss mindestens einen objektiv messbaren Krankheitsparameter aufweisen; ein klar definierter, zweidimensional messbarer Defekt oder eine Masse mit einem Durchmesser von mindestens 1,5 cm auf einem CT-Scan stellt eine messbare Krankheit dar; Nachweis eines Lymphoms in der Leber durch eine Bestätigungsbiopsie erforderlich; Hautläsionen können als messbare Krankheit verwendet werden, sofern zweidimensionale Messungen möglich sind

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 x 10^9/l

  • Durch automatisierte oder manuelle Überprüfung, je nachdem, was am besten ist

• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L:

  • Außer aufgrund einer Knochenmarkinfiltration, dann geeignet, wenn Blutplättchen > 50 x 10^9/L)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x obere Normalgrenze bei dokumentierter Leberbeteiligung mit Lymphom oder = < 5 x obere Normalgrenze bei Gilbert-Krankheit in der Vorgeschichte
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine Leberbeteiligung vorliegt, oder = < 5 x ULN, wenn eine dokumentierte Leberbeteiligung vorliegt
• Kreatinin = < 2,0 mg/dl ODER berechnete Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 oder erwartete Überlebensdauer von > 2 Monaten
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten

• Frauen dürfen nicht schwanger sein oder stillen

  • Alle Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben, um eine Schwangerschaft auszuschließen
  • Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich
• Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, anerkannte Empfängnisverhütungsmaßnahmen während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach der letzten Dosis eines der beiden Studienmedikamente für Frauen und 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments für Männer zu befolgen
• Der Patient muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten
• Der Patient muss sich der neoplastischen Natur seiner Krankheit bewusst sein und bereitwillig (oder seine rechtlich zulässigen Vertreter müssen unterschreiben) eine Einwilligungserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren, einschließlich Biomarker, versteht und bereit ist an der Studie teilzunehmen
• Keine ernsthafte Krankheit oder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde

Ausschlusskriterien:

• Derzeitige Krebstherapie (d. h. Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie und Operation und/oder Tumorembolisation) oder ein Prüfpräparat innerhalb von 7 Tagen nach Zyklus 1/Tag 1, 14 Tage nach Zyklus 1/Tag 1 für begrenzte palliative Bestrahlung und/oder fünf Halbwertszeiten einer oralen Therapie

  • Eine Kortikosteroidtherapie, die mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung begonnen wurde (Prednison = < 10 mg täglich oder Äquivalent), ist erlaubt, wenn es klinisch gerechtfertigt ist); topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt
• Größere Operation oder eine Wunde, die innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung nicht vollständig verheilt ist
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Erfordert Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon)
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung
• Autologe hämatologische Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt
• Allogene hämatologische Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Monaten nach Studieneintritt
• Aktive Graft-versus-Host-Reaktion und darf nicht immunsupprimiert werden
• Breitfeld-Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1/Tag 1 oder aktive Nebenwirkungen einer solchen Therapie
• Aktive Hepatitis-B- (Hepatitis-B-Virus [HBV]) oder C- (Hepatitis-C-Virus [HCV]) Infektion (negative Serologie erforderlich, ausgenommen diejenigen, die aufgrund einer vorherigen Impfung seropositiv sind) und/oder bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV)
• Nur primäre Beteiligung des Zentralnervensystems
• Behandlung mit starken Inhibitoren der Cytochrom P450-Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) erforderlich
• Bekannte arzneimittelinduzierte Leberschädigung, alkoholbedingte Lebererkrankung, primäre biliäre Zirrhose, andauernde extrahepatische Obstruktion durch Steine, Leberzirrhose oder portale Hypertension

• Jede lebensbedrohliche Krankheit, schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, Laboranomalie, psychiatrische Erkrankung oder andere Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Ibrutinib-Kapseln beeinträchtigen könnte, die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen oder ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen, wie z

  • Symptomatisch oder in der Vorgeschichte dokumentierte dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Funktionsklassifikation III-IV (NYHA)
  • Korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms (außer im Zusammenhang mit einem Schrittmacher) im Echokardiogramm (EKG) innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn
  • Angina, die durch Medikamente nicht gut kontrolliert wird
  • Schlecht kontrollierte oder klinisch signifikante atherosklerotische Gefäßerkrankung, einschließlich zerebrovaskulärer Insult (CVA), transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Angioplastie, Herz- oder Gefäßstentierung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Frühere bösartige Erkrankungen innerhalb des letzten 1 Jahres mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell-, Plattenepithel-Hautkrebs oder Schilddrüsenkrebs; Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust; Prostatakrebs vom Gleason-Grad 6 oder darunter mit stabilen PSA-Spiegeln (prostataspezifisches Antigen).
• Frauen, die schwanger sind oder stillen; Frauen, die damit einverstanden sind, mit dem Stillen aufzuhören, wären förderfähig
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente (TGR-1202 oder Ibrutinib)