TGR-1202 e Ibrutinib nel trattamento di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) istologicamente confermato o DLBCL trasformato
• Vetrini colorati con ematossilina ed eosina (H&E) e immunoistochimica (IHC) o un blocco di tessuto rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) insieme al referto patologico della diagnosi iniziale (oltre a 8 vetrini non colorati opzionali da 4 micron spessore da conservare per uso futuro di ricerca IHC e DNA specificato), deve essere inviato per essere rivisto e la diagnosi confermata dal Centro medico dell'Università del Nebraska (UNMC) (revisione diagnostica retrospettiva: il trattamento può iniziare prima della revisione UNMC); NOTA: il vetrino H&E diagnostico e i vetrini IHC verranno restituiti dopo la revisione; solo gli 8 vetrini facoltativi non colorati verranno conservati e archiviati per futuri usi di ricerca non specificati
• Pazienti con DLBCL recidivante o refrattario che ha avuto una recidiva post-trapianto o che è stato determinato non idoneo o non idoneo al trapianto; i pazienti devono aver ricevuto almeno una precedente terapia sistemica
• I pazienti devono avere una malattia misurabile (>= 1,5 cm) o valutabile; le misurazioni e le valutazioni di base devono essere ottenute entro 6 settimane dalla registrazione allo studio; le scansioni PET anormali non costituiranno una malattia valutabile, a meno che non siano verificate dalla TAC o da altre immagini appropriate; la malattia misurabile deve avere almeno un parametro oggettivo di malattia misurabile; un difetto o una massa chiaramente definiti e misurabili bidimensionalmente che misurano almeno 1,5 cm di diametro su una TAC costituiranno una malattia misurabile; la prova del linfoma nel fegato è richiesta da una biopsia di conferma; le lesioni cutanee possono essere utilizzate come malattia misurabile a condizione che siano possibili misurazioni bidimensionali

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/L

  • Mediante revisione automatizzata o manuale, a seconda di quale sia la migliore

• Piastrine >= 100 x 10^9/L:

  • A meno che non sia dovuto a infiltrazione del midollo osseo, quindi idoneo se piastrine > 50 x 10^9/L)
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore normale se coinvolgimento epatico documentato con linfoma, o =< 5 x limite superiore normale se storia di malattia di Gilbert
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x limite superiore della norma (ULN) se nessun coinvolgimento epatico o =< 5 x ULN se coinvolgimento epatico documentato
• Creatinina =< 2,0 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata >= 50 mL/min (calcolata con il metodo Cockcroft-Gault)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 o durata di sopravvivenza prevista > 2 mesi
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale

• Le donne non devono essere in gravidanza o in allattamento

  • Tutte le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima del trattamento per escludere la gravidanza
  • Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente
• I pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di seguire le misure di controllo delle nascite accettate per tutto il periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose di entrambi i farmaci in studio per le femmine e 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio per i maschi
• Il paziente deve essere in grado di aderire al programma delle visite dello studio e ad altri requisiti del protocollo
• Il paziente deve essere consapevole della natura neoplastica della sua malattia e firmare volentieri (o i suoi rappresentanti legalmente accettati devono firmare) un documento di consenso informato indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio, compresi i biomarcatori, e sono disposti per partecipare allo studio
• Nessuna malattia o condizione grave che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del paziente di partecipare allo studio

Criteri di esclusione:

• Attualmente in terapia antitumorale (ad es. chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale e chirurgia e/o embolizzazione del tumore) o qualsiasi farmaco sperimentale entro 7 giorni dal ciclo 1/giorno 1, 14 giorni dal ciclo 1/giorno 1 per radiazioni palliative limitate e/o cinque tempi di dimezzamento di una terapia orale

  • La terapia con corticosteroidi iniziata almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento (prednisone = < 10 mg al giorno o equivalente) è consentita se clinicamente giustificata); sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori
• Intervento chirurgico importante o ferita che non è completamente guarita entro 4 settimane dall'arruolamento
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (p. es., fenprocumone)
• Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dall'arruolamento
• Trapianto autologo di cellule staminali ematologiche entro 3 mesi dall'ingresso nello studio
• Trapianto allogenico di cellule staminali ematologiche entro 12 mesi dall'ingresso nello studio
• Malattia attiva del trapianto contro l'ospite e non deve essere in immunosoppressione
• Radioterapia ad ampio campo entro 28 giorni dal ciclo 1/giorno 1 o effetti collaterali attivi di tale terapia
• Infezione attiva da epatite B (virus dell'epatite B [HBV]) o C (virus dell'epatite C [HCV]) (sierologia negativa richiesta esclusi quelli con sieropositività a causa di una precedente vaccinazione) e/o anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Solo interessamento primario del sistema nervoso centrale
• Richiede un trattamento con forti inibitori del citocromo P450 famiglia 3 sottofamiglia A (CYP3A).
• Anamnesi nota di danno epatico indotto da farmaci, malattia epatica alcolica, cirrosi biliare primaria, ostruzione extraepatica in corso causata da calcoli, cirrosi epatica o ipertensione portale

• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica grave e/o incontrollata, o disfunzione del sistema di organi, anomalie di laboratorio, malattia psichiatrica o altra condizione che, secondo l'investigatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib, mettere a rischio indebito i risultati dello studio o influenzare la loro partecipazione allo studio, ad esempio

  • Sintomatico o storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata Classificazione funzionale III-IV (NYHA) della New York Heart Association (NYHA)
  • Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 470 msec (a meno che non sia correlato al pacemaker) all'ecocardiogramma (ECG) entro 7 giorni dall'inizio del trattamento
  • Angina non ben controllata dai farmaci
  • Malattia vascolare aterosclerotica scarsamente controllata o clinicamente significativa inclusi accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), angioplastica, stenting cardiaco o vascolare entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Pregressi tumori maligni nell'ultimo anno, ad eccezione di cellule basali, carcinoma della pelle a cellule squamose o carcinoma della tiroide adeguatamente trattati; carcinoma in situ della cervice o della mammella; carcinoma prostatico di grado Gleason 6 o inferiore con livelli stabili di antigene prostatico specifico (PSA).
• Donne in gravidanza o allattamento; le donne che accettano di interrompere l'allattamento al seno sarebbero idonee
• Ipersensibilità nota a uno dei farmaci in studio (TGR-1202 o ibrutinib)