TGR-1202 a Ibrutinib při léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) nebo transformovaný DLBCL
• Barvení hematoxylinem a eosinem (H&E) a imunohistochemická sklíčka (IHC) nebo reprezentativní tkáňový blok fixovaný formalínem a zalitý v parafínu (FFPE) spolu s patologickou zprávou z počáteční diagnózy (stejně jako volitelných 8 nebarvených sklíček o tloušťce 4 mikrony tloušťka pro uložení pro budoucí výzkumné použití specifikované IHC a DNA), měla by být odeslána ke kontrole a diagnóza by měla být potvrzena Lékařským centrem University of Nebraska (UNMC) (retrospektivní diagnostická kontrola: léčba může začít před kontrolou UNMC); POZNÁMKA: Diagnostické sklíčko H&E a sklíčka IHC budou po kontrole vráceny; pouze volitelných 8 neobarvených sklíček bude uchováno a uloženo pro budoucí blíže nespecifikované výzkumné použití
• Pacienti s relabujícím nebo refrakterním DLBCL, u kterého došlo po transplantaci k relapsu nebo u kterých bylo zjištěno, že nejsou způsobilí nebo nevhodní pro transplantaci; pacienti musí mít alespoň jednu předchozí systémovou terapii
• Pacienti musí mít měřitelné (>= 1,5 cm) nebo hodnotitelné onemocnění; základní měření a vyhodnocení musí být získáno do 6 týdnů od registrace do studie; abnormální PET skeny nebudou představovat hodnotitelné onemocnění, pokud nebudou ověřeny CT skenem nebo jiným vhodným zobrazením; měřitelná nemoc musí mít alespoň jeden objektivní měřitelný parametr nemoci; jasně definovaná, dvourozměrně měřitelná vada nebo hmota o průměru nejméně 1,5 cm na CT skenu bude představovat měřitelné onemocnění; průkaz lymfomu v játrech je vyžadován konfirmační biopsií; kožní léze mohou být použity jako měřitelné onemocnění za předpokladu, že jsou možná dvourozměrná měření

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9/l

  • Automatickou nebo manuální kontrolou, podle toho, co je větší

• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L:

  • Pokud není způsobeno infiltrací kostní dřeně, pak způsobilé, pokud počet krevních destiček > 50 x 10^9/l)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní normální hranice, pokud je dokumentováno jaterní postižení lymfomem, nebo =< 5 x horní normální hranice, pokud je Gilbertova choroba v anamnéze
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud nedochází k postižení jater, nebo =< 5 x ULN, pokud je prokázáno postižení jater
• Kreatinin =< 2,0 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu >= 50 ml/min (vypočteno metodou Cockcroft-Gault)
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 nebo očekávaná doba přežití > 2 měsíce
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky

• Ženy nesmí být těhotné nebo kojit

  • Všechny pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 2 týdnů před léčbou, aby se vyloučilo těhotenství
  • Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen
• Pacienti mužského a ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s dodržováním přijatých antikoncepčních opatření po celou dobu studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce kteréhokoli studovaného léku pro ženy a 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku pro muže
• Pacient musí být schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
• Pacient si musí být vědom neoplastické povahy svého onemocnění a dobrovolně podepsat (nebo jeho právně přijatelní zástupci musí podepsat) dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a je ochoten účastnit se studie
• Žádné závažné onemocnění nebo stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil schopnost pacienta účastnit se studie

Kritéria vyloučení:

• V současné době podstupujete léčbu rakoviny (tj. chemoterapii, radioterapii, imunoterapii, biologickou léčbu, hormonální terapii a chirurgický zákrok a/nebo embolizaci nádoru) nebo jakýkoli hodnocený lék do 7 dnů od cyklu 1/den 1, 14 dnů od cyklu 1/den 1 pro omezené paliativní záření a/nebo pět poločasů perorální terapie

  • Léčba kortikosteroidy zahájená nejméně 7 dní před zahájením léčby (prednison = < 10 mg denně nebo ekvivalent) je povolena, pokud je to klinicky odůvodněné); jsou povoleny topické nebo inhalační kortikosteroidy
• Velký chirurgický zákrok nebo rána, která se plně nezhojila do 4 týdnů od zařazení
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením
• Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumon)
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od zařazení
• Autologní transplantace hematologických kmenových buněk do 3 měsíců od vstupu do studie
• Alogenní transplantace hematologických kmenových buněk do 12 měsíců od vstupu do studie
• Aktivní reakce štěpu proti hostiteli a nesmí být na imunosupresi
• Radioterapie širokého pole do 28 dnů od cyklu 1/den 1 nebo aktivní vedlejší účinky takové terapie
• Aktivní infekce hepatitidy B (virus hepatitidy B [HBV]) nebo C (virus hepatitidy C [HCV]) (vyžaduje se negativní sérologie s výjimkou těch, kteří jsou séropozitivní v důsledku předchozího očkování) a/nebo známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV)
• Pouze primární postižení centrálního nervového systému
• Vyžaduje léčbu silnými inhibitory cytochromu P450 rodiny 3 podrodiny A (CYP3A).
• Známé poškození jater vyvolané léky, alkoholické onemocnění jater, primární biliární cirhóza, pokračující extrahepatální obstrukce způsobená kameny, cirhóza jater nebo portální hypertenze

• Jakékoli život ohrožující onemocnění, závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, laboratorní abnormality, psychiatrické onemocnění nebo jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu, vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku nebo ovlivnit jejich účast ve studii, jako např

  • Symptomatické nebo anamnéza zdokumentovaného městnavého srdečního selhání podle New York Heart Association (NYHA) funkční klasifikace III-IV (NYHA)
  • Opravený QT interval pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 470 ms (pokud to nesouvisí s kardiostimulátorem) na echokardiogramu (EKG) do 7 dnů od zahájení léčby
  • Angina není dobře kontrolována léky
  • Špatně kontrolované nebo klinicky významné aterosklerotické vaskulární onemocnění včetně cerebrovaskulární příhody (CVA), tranzitorní ischemické ataky (TIA), angioplastiky, srdečního nebo vaskulárního stentování během 6 měsíců před zařazením
• Předchozí malignity během posledního 1 roku s výjimkou adekvátně léčených bazálních buněk, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu štítné žlázy; karcinom in situ děložního čípku nebo prsu; rakovina prostaty Gleasonova stupně 6 nebo nižšího se stabilními hladinami prostatického specifického antigenu (PSA).
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící; ženy, které souhlasí s ukončením kojení, by měly nárok
• Známá přecitlivělost na kterýkoli studovaný lék (TGR-1202 nebo ibrutinib)