Gabapentin som ett förebyggande analgetikum vid orala och käkkirurgiska ingrepp

Smärta efter operation är ett betydande akut kliniskt symptom. Det är förknippat med kvaliteten på postoperativ återhämtning, tid på sjukhuset, vård efter utskrivning och återinläggningar, sjuklighet, psykosocial ångest och kostnad för vård. Hanteringen av akut postkirurgisk smärta består huvudsakligen av ett multimodalt tillvägagångssätt bestående av opioider, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), acetaminophen och lokalanestetika. De associerade biverkningarna begränsar ofta användningen av sådan multimodal farmakoterapi. Opioider har utmärkta smärtstillande egenskaper, men är förknippade med dålig biverkningsprofil. De har förknippats med illamående, kräkningar, somnolens och urinretention. Sådana negativa effekter kan minska kvaliteten på postoperativ återhämtning, öka patientens postoperativa hantering och de totala vårdkostnaderna. Dessutom, hos patienter som genomgår orala och käkkirurgiska ingrepp, kan sådana biverkningar förstärkas ytterligare på grund av placering av rekonstruktionsplattor, skruvar och maxillomandibulär fixering. För att förbättra kvaliteten på vården efter kirurgi har forskare letat efter alternativa metoder för hantering av akut postkirurgisk smärta. En av sådana modaliteter har varit användning av förebyggande smärtstillande terapi. Preemptiv analgesi definieras som en behandlingsmodalitet som initieras innan en traumatisk händelse, såsom kirurgiskt snitt eller vävnadsmanipulation introduceras. Gabapentin är ett antiepileptiskt läkemedel som har använts vid behandling av smärtsamma neuropatier, såsom diabetisk polyneuropati, postherpetisk neuralgi och trigeminusneuropati. Gabapentin har antiallodyniska och antihyperalgetiska egenskaper med endast en liten effekt på normal nociception. Det minskar hyperexcitabiliteten hos dorsal hornneuron inducerad av vävnadsskada, såväl som central sensibilisering inducerad efter trauma och operation. Gabapentin har studerats omfattande som ett förebyggande analgetikum vid olika icke-kraniofaciala operationer. I en systemöversikt och metaanalys av preoperativ administrering av gabapentin under olika kirurgiska ingrepp rapporterade Tiippana et al den opioidsparande effekten under de första 24 timmarna efter en engångsdos av gabapentin 300-1200 mg, administrerat 1-2 h preoperativt, varierade från 20 % till 62 %. Författarna drog vidare slutsatsen att den kombinerade effekten av en engångsdos av gabapentin var en minskning av opioidkonsumtionen motsvarande 30 +/- 4 mg morfin (medelvärde +/- 95 % konfidensintervall) under de första 24 timmarna efter operationen. I en annan meta-regressionsanalys rapporterade författarna att gabapentin minskade opioidrelaterade biverkningar, såsom illamående, kräkningar och urinretention (nummer som behövs för att behandla (NNT) 25, 6 respektive 7). I en systematisk översikt och metaanalys, bestående av randomiserade kontrollerade studier av kvinnor som genomgick en total bukhysterektomi, under narkos, drogs slutsatsen att förebyggande administrering av gabapentin var effektiv för att minska postoperativa smärtpoäng, narkotikakonsumtion och illamående och kräkningar avsnitt. Liknande minskning av postkirurgiska smärtpoäng, narkotikakonsumtion och negativa effekter sågs efter andra kirurgiska ingrepp, såsom bröstkirurgi, ryggradskirurgi, ortopediska kirurgiska ingrepp och amputationskirurgi. Det finns dock inga sådana data tillgängliga för större orala och käkkirurgiska ingrepp

Primära och sekundära mål är följande:

Primära mål:

1. För att bestämma skillnaden i intensiteten av smärta, postoperativt, efter 6 timmar, 12 timmar, 24 timmar och 72 timmar mellan deltagarna som preoperativt administrerade gabapentin jämfört med de preoperativt administrerade en placebomedicin.
2. För att bestämma skillnaden i den totala opioidkonsumtionen 24 och 72 timmar efter operationen, bland deltagarna som gavs preoperativt gabapentin jämfört med de som gavs preoperativt en placebomedicin.
3. För att utvärdera skillnaden i tid till första räddningsanalgetikum postoperativt, bland deltagare preoperativt administrerade gabapentin jämfört med de preoperativt administrerade en placebomedicin.
4. För att bestämma skillnaden i förekomsten av biverkningar inom de första 24 timmarna och 72 timmarna efter operationen mellan deltagarna som gavs preoperativt gabapentin jämfört med de som gavs preoperativt en placebomedicin.

Sekundära mål:

1. För att bestämma skillnaden i incidensen och intensiteten av smärta 1 månad efter operationen, bland deltagarna som gavs preoperativt gabapentin jämfört med de som gavs preoperativt en placebomedicin.
2. För att utvärdera skillnaderna i postoperativ sjukhusvistelse bland deltagarna som gavs preoperativt gabapentin jämfört med de som gavs preoperativt en placebomedicin.

3. För att utvärdera inverkan av en historia av en kronisk smärtsjukdom på:

   1. Sambandet mellan smärtintensitet och förebyggande användning av gabapentin.
   2. Sambandet mellan opioidkonsumtion och förebyggande användning av gabapentin.
   3. Skillnaden i tiden till första räddningsanalgetikum postoperativt, bland deltagare som gavs preoperativt gabapentin jämfört med de som preoperativt administrerade en placebomedicin.

Hypotes:

1. Deltagare som får gabapentin 900 mg PO 3 timmar preoperativt kommer att ha signifikant mindre smärta 6 timmar, 12 timmar, 24 timmar och 72 timmar postoperativt jämfört med de som får placebomedicin.
2. Deltagare som får gabapentin 900 mg 3 timmar preoperativt kommer att ha betydligt mindre total opioidkonsumtion 24 och 72 timmar efter operationen än de som får placebomedicin.
3. Det kommer att finnas betydligt färre förekomster av biverkningar i samband med opioidkonsumtion hos deltagare med förebyggande användning av gabapentinmedicin.
4. Gabapentingruppen kommer att ha betydligt längre tid till första räddningsmedicinen jämfört med placebogruppen.

Studieregistrering kommer att genomföras vid avdelningen för oral och käkkirurgi (OMFS), Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts. Relevanta patienter kommer att identifieras och erbjudas att delta i studien. Detta kommer att äga rum under anamnes- och fysisk undersökningsbesök, som genomförs före varje kirurgiskt ingrepp på avdelningen för OMFS.

Detta kommer att vara en dubbelblind undersökning, randomiserad, placebokontrollerad läkemedelsprövning. Randomisering av behandlingsgrupp kommer att utföras av sjukhusapoteket med hjälp av en datorgenererad randomiseringsmall. Både utredare och deltagare kommer att vara blinda för grupptilldelningen.

Utredningen är i första hand uppdelad i två avsnitt, medicineringsfasen och den kirurgiska fasen. I läkemedelsfasen av utredningen kommer behandlingsgruppen att få en engångsdos av Gabapentin 900 mg 2-3 timmar innan operationen påbörjas (initial snitt). Placebogruppen kommer att få en engångsdos placebomedicin 2-3 timmar före operationen (innan operationen påbörjas). Både gabapentin och placebomedicin kommer att se likadana ut i form, färg och storlek. Sjukhusapotek kommer att rekryteras för att tillhandahålla placebo- och gabapentinläkemedel. Sjukhusapoteket ansvarar för att leverera läkemedlet till deltagaren innan det kirurgiska ingreppet.

Under den kirurgiska fasen av studien kommer alla deltagare att genomgå respektive oral och käkkirurgi, under generell anestesi. Den kirurgiska delen av denna undersökning kommer inte på något sätt eller i någon form att vara annorlunda än den vanliga vårdstandarden som följs av avdelningen för oral och käkkirurgi vid Massachusetts General Hospital. Perioperativa och postoperativa analgetiska regimer kommer också att standardiseras enligt avdelningens riktlinjer för respektive kirurgiska ingrepp.

Data som kommer att samlas in består av följande:

Innan du genomgår kirurgiskt ingrepp

1. Ålder, kön, tidigare medicinsk historia, medicinska sjukdomar, tidigare operationshistoria, tidigare sjukhusvistelse, psykosocial historia, aktuella mediciner, allergier.
2. Graderad kronisk smärtskala - 6 månader
3. McGill Pain-kort frågeformulär

Efter det kirurgiska ingreppet

1. Kirurgiska egenskaper såsom typ av operation, kirurg som utförde operationen, komplikationer under operationen, operationens varaktighet
2. Smärtpoäng på en visuell analog skala med 11 punkter av likert-typ vid 6 timmar, 12 timmar, 24 timmar, 72 timmar, 1 månad efter kirurgi.
3. Opioidkonsumtion 24h och 72h postoperativt
4. Poäng för kräkningar/illamående på en 11-punkts visuell analog skala av likert-typ vid 6 timmar, 12 timmar, 24 timmar och 72 timmar efter kirurgi.
5. Opioidrelaterad symtomnödskala vid 24h och 72h, postoperativt
6. Sjukhusvistelsens varaktighet
7. Analgetisk medicinering efter 1 månad postoperativt.

All data kommer att samlas in på 7 datainsamlingspunkter.

Screeningsfas:

Screeningbesök. Intresserad deltagare kommer att genomgå screening och utvärdering. Deltagarna kommer att förklaras studien och samtycke kommer att erhållas.

Deltagare som är villiga att delta kommer också att fylla i följande frågeformulär:

• Graderad kronisk smärtskala 6 månader
• McGill smärt frågeformulär

Kirurgisk fas:

Baslinjebesök. Deltagarna kommer att ges antingen en enstaka tablett gabapentin 900 mg eller en placebomedicin, 2-3 timmar innan de genomgår kirurgiskt ingrepp.

Uppföljningsfas:

Uppföljning 1. Det kommer att utföras 6 timmar efter kirurgiskt ingrepp. Deltagaren kommer att bli ombedd att bedöma nivån av smärta och intensiteten av illamående och kräkningar på en 11-gradig likert-skala från 0 till 10, där 0 indikerar inget symptom och 10 indikerar det värsta symptomet någonsin. Dessutom kommer information från journalen om det kirurgiska ingreppets egenskaper (typ, kirurg, varaktighet, komplikationer) att samlas in.

Uppföljning 2, 3 och 4. Uppföljning 2, 3 och 4 kommer att utföras postoperativt efter 12 timmar, 24 timmar respektive 72 timmar. Deltagarna kommer att ställas samma frågor som i steg 3. Dessutom kommer deltagarnas användning av smärtstillande medicin och vistelse på sjukhus att registreras. Vidare kommer deltagarna under uppföljning 3 och 4 (24 respektive 72 timmar efter operationen) att fylla i en skala för opioidrelaterade symptom och data om typ, dosering och kvantitet av opioidmediciner som konsumeras kommer att samlas in. Om deltagaren lämnar sjukhuset före något av uppföljningsbesöken kommer de att kontaktas via telefon.

Uppföljning 5. Dessa kommer att utföras per telefon, 1 månad efter kirurgiskt ingrepp. Följande data kommer att samlas in:

1. Deltagarna kommer att ställas frågor från McGill smärtkort frågeformulär och opioid-relaterade symptom distress scale.
2. Intensitet av illamående och/eller kräkningar på en skala från 0 till 10, där 0 indikerar inget illamående och/eller kräkningar och 10 indikerar det värsta illamåendet/kräkningarna någonsin.
3. Lista över smärtstillande mediciner.

Alla typer av opioidläkemedel som används under undersökningsperioden för behandling av smärta kommer att omvandlas till morfinsulfat PO-ekvivalent vid 0 % korsreaktivitetsresistens.

BIOSTATISTISK ANALYS

Totalt kommer 100 deltagare att rekryteras till denna utredning. Detta antal beräknades med användning av antingen effektstorlek på 25 % mindre konsumtion av opioidmediciner, eller 25 % mindre smärtpoäng 6 timmar efter operationen, och ett alfavärde på 0,05 och styrka på 0,95. Men om 100 deltagare inte rekryteras inom 12 månader, kommer rekryteringsprocessen att avslutas.

En analytisk metod i flera steg kommer att genomföras. I det första steget kommer deltagarnas demografi och kliniska egenskaper att jämföras mellan deltagare i behandlingen och placebogruppen, med hjälp av t-tester (eller icke-parametrisk motsvarighet) och chi-kvadrat- (eller Fisher-exakt) test där så är lämpligt . Därefter kommer univariat och multivariat logistisk regressionsanalys att användas för att bestämma läkemedlets effektivitet.