Gabapentyna jako zapobiegawczy lek przeciwbólowy w zabiegach chirurgii jamy ustnej i szczękowo-twarzowej

Ból pooperacyjny jest istotnym ostrym objawem klinicznym. Jest to związane z jakością rekonwalescencji pooperacyjnej, czasem spędzonym w szpitalu, opieką po wypisie ze szpitala i ponownymi hospitalizacjami, chorobowością, cierpieniem psychospołecznym i kosztami opieki. Leczenie ostrego bólu pooperacyjnego polega przede wszystkim na podejściu multimodalnym obejmującym opioidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), paracetamol i miejscowe środki znieczulające. Związane z tym działania niepożądane często ograniczają zastosowanie takiej multimodalnej farmakoterapii. Opioidy mają doskonałe właściwości przeciwbólowe, jednak wiążą się ze słabym profilem działań niepożądanych. Były one związane z nudnościami, wymiotami, sennością i zatrzymaniem moczu. Takie działania niepożądane mogą obniżyć jakość rekonwalescencji pooperacyjnej, zwiększyć opiekę pooperacyjną pacjenta i ogólny koszt opieki. Ponadto u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy ustnej i szczękowo-twarzowej takie działania niepożądane mogą ulec dalszemu nasileniu ze względu na umieszczenie płytek rekonstrukcyjnych, śrub i zespolenie szczękowo-żuchwowe. Aby poprawić jakość opieki pooperacyjnej, badacze poszukiwali alternatywnych metod leczenia ostrego bólu pooperacyjnego. Jedną z takich metod jest zapobiegawcza terapia przeciwbólowa. Analgezję zapobiegawczą definiuje się jako metodę leczenia rozpoczętą przed traumatycznym wydarzeniem, takim jak nacięcie chirurgiczne lub manipulacja tkanką. Gabapentyna jest lekiem przeciwpadaczkowym stosowanym w leczeniu bolesnych neuropatii, takich jak polineuropatia cukrzycowa, neuralgia popółpaścowa i neuropatia nerwu trójdzielnego. Gabapentyna ma właściwości przeciwallodyniczne i przeciwhiperalgetyczne, z niewielkim wpływem na prawidłową nocycepcję. Zmniejsza nadpobudliwość neuronu rogu grzbietowego wywołaną uszkodzeniem tkanki, a także sensytyzację ośrodkową wywołaną urazem i operacją. Gabapentyna była szeroko badana jako prewencyjny środek przeciwbólowy w różnych operacjach innych niż twarzoczaszki. W przeglądzie systemowym i metaanalizie dotyczącej przedoperacyjnego podawania gabapentyny podczas różnych zabiegów chirurgicznych, Tiippana i wsp. opisali efekt oszczędzający opioidy w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki gabapentyny 300-1200 mg, podanej 1-2 h przed operacją wahała się od 20% do 62%. Autorzy stwierdzili ponadto, że łączny efekt pojedynczej dawki gabapentyny polegał na zmniejszeniu spożycia opioidów równoważnym 30 +/- 4 mg morfiny (średni przedział ufności +/- 95%) w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji. W innej analizie meta-regresji autorzy stwierdzili, że gabapentyna zmniejsza działania niepożądane związane z opioidami, takie jak nudności, wymioty i zatrzymanie moczu (liczby potrzebne do leczenia (NNT) odpowiednio 25, 6 i 7). W przeglądzie systematycznym i metaanalizie, obejmującej randomizowane, kontrolowane badania kobiet, które przeszły całkowitą histerektomię brzuszną w znieczuleniu ogólnym, stwierdzono, że prewencyjne podanie gabapentyny było skuteczne w zmniejszaniu bólu pooperacyjnego, przyjmowaniu narkotyków oraz nudnościach i wymiotach epizody. Podobne zmniejszenie bólu pooperacyjnego, spożycia narkotyków i działań niepożądanych zaobserwowano po innych zabiegach chirurgicznych, takich jak chirurgia piersi, chirurgia kręgosłupa, ortopedyczne zabiegi chirurgiczne i chirurgia amputacji. Nie ma jednak takich danych dotyczących poważnych zabiegów chirurgicznych w obrębie jamy ustnej i szczękowo-twarzowej

Główne i drugorzędne cele są następujące:

Główne cele:

1. Aby określić różnicę w intensywności bólu pooperacyjnego, po 6, 12, 24 i 72 godzinach między uczestnikami, którym przed operacją podawano gabapentynę, a tymi, którym przed operacją podawano placebo.
2. Aby określić różnicę w całkowitym zużyciu opioidów w 24 i 72 godziny po operacji, wśród uczestników, którym przed operacją podawano gabapentynę, w porównaniu z tymi, którym przed operacją podawano lek placebo.
3. Aby ocenić różnicę w czasie do pierwszego ratunkowego środka przeciwbólowego po operacji, wśród uczestników, którym przed operacją podano gabapentynę, w porównaniu z tymi, którym przed operacją podano lek placebo.
4. Określenie różnicy w częstości występowania działań niepożądanych w ciągu pierwszych 24 godzin i 72 godzin po operacji między uczestnikami, którym przed operacją podawano gabapentynę, a tymi, którym przed operacją podawano lek placebo.

Cele drugorzędne:

1. Aby określić różnicę w częstości występowania i intensywności bólu po 1 miesiącu po operacji, wśród uczestników, którym przed operacją podawano gabapentynę, w porównaniu z tymi, którym przed operacją podawano lek placebo.
2. Ocena różnic w pooperacyjnym pobycie w szpitalu wśród uczestników, którym przed operacją podawano gabapentynę w porównaniu z tymi, którym przed operacją podawano lek placebo.

3. Ocena wpływu historii przewlekłego bólu na:

   1. Związek między intensywnością bólu a zapobiegawczym stosowaniem gabapentyny.
   2. Związek między spożyciem opioidów a zapobiegawczym stosowaniem gabapentyny.
   3. Różnica w czasie do pierwszego ratunkowego środka przeciwbólowego po operacji między uczestnikami, którym przed operacją podawano gabapentynę w porównaniu z tymi, którym przed operacją podano lek placebo.

Hipoteza:

1. Uczestnicy otrzymujący gabapentynę w dawce 900 mg PO 3 godziny przed operacją odczuwali znacznie mniejszy ból po 6, 12, 24 i 72 godzinach po operacji w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo.
2. Uczestnicy otrzymujący gabapentynę w dawce 900 mg 3 godziny przed operacją będą mieli znacznie mniejsze całkowite spożycie opioidów 24 i 72 godziny po operacji niż osoby otrzymujące placebo.
3. Będzie znacznie mniej przypadków zdarzeń niepożądanych związanych ze spożyciem opioidów u uczestników z zapobiegawczym stosowaniem leków gabapentyny.
4. Grupa gabapentyny będzie miała znacznie dłuższy czas na podanie pierwszego leku ratunkowego w porównaniu z grupą placebo.

Rekrutacja do badania zostanie przeprowadzona na oddziale chirurgii jamy ustnej i szczękowo-twarzowej (OMFS), Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts. Odpowiedni pacjenci zostaną zidentyfikowani i zaoferowani do udziału w badaniu. Odbędzie się to podczas wizyty z wywiadem i badaniem fizykalnym, które przeprowadzane jest przed każdym zabiegiem chirurgicznym w oddziale OMFS.

Będzie to podwójnie ślepe badanie, randomizowane, kontrolowane placebo badanie leku. Randomizacja grupy leczonej zostanie przeprowadzona przez aptekę szpitalną przy użyciu wygenerowanego komputerowo szablonu randomizacji. Zarówno badacz, jak i uczestnik będą ślepi na przydział grupowy.

Badanie jest zasadniczo podzielone na dwie sekcje, fazę leczenia i fazę chirurgiczną. W fazie leczenia, grupa leczona otrzyma pojedynczą dawkę Gabapentyny 900 mg na 2-3 godziny przed rozpoczęciem operacji (nacięcie wstępne). Grupa placebo otrzyma pojedynczą dawkę leku placebo 2-3h przed operacją (przed rozpoczęciem operacji). Zarówno gabapentyna, jak i placebo będą wyglądać podobnie pod względem kształtu, koloru i rozmiaru. Zatrudniona zostanie apteka szpitalna do dostarczania leków placebo i gabapentyny. Apteka szpitalna będzie odpowiedzialna za dostarczenie uczestnikowi leku przed zabiegiem chirurgicznym.

Podczas fazy chirurgicznej badania wszyscy uczestnicy zostaną poddani odpowiednim zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy ustnej i szczękowo-twarzowej, w znieczuleniu ogólnym. Chirurgiczna część tego badania nie będzie w żaden sposób ani w żadnej formie odbiegać od zwykłego standardu opieki stosowanego na oddziale chirurgii jamy ustnej i szczękowo-twarzowej w Massachusetts General Hospital. Okołooperacyjne i pooperacyjne schematy leczenia przeciwbólowego również zostaną ustandaryzowane zgodnie z wytycznymi oddziału dotyczącymi odpowiednich procedur chirurgicznych.

Dane, które będą gromadzone obejmują:

Przed poddaniem się zabiegowi chirurgicznemu

1. Wiek, płeć, przebyta historia medyczna, choroby medyczne, przebyta historia chirurgiczna, przebyta historia hospitalizacji, historia psychospołeczna, aktualne leki, alergie.
2. Stopniowana skala bólu przewlekłego - 6 miesięcy
3. Krótki kwestionariusz McGill Pain

Po zabiegu chirurgicznym

1. Charakterystyka chirurgiczna, taka jak rodzaj operacji, chirurg, który ją wykonał, powikłania podczas operacji, czas trwania operacji
2. Ocena bólu w 11-punktowej wizualnej skali analogowej typu Likerta po 6 godzinach, 12 godzinach, 24 godzinach, 72 godzinach, 1 miesiąc po operacji.
3. Zużycie opioidów w 24h i 72h po operacji
4. Ocena wymiotów/nudności w 11-punktowej wizualnej skali analogowej typu Likerta po 6 godzinach, 12 godzinach, 24 godzinach i 72 godzinach po operacji.
5. Skala dystresu objawów związanych z opioidami po 24 godzinach i 72 godzinach po zabiegu chirurgicznym
6. Czas pobytu w szpitalu
7. Schemat leczenia przeciwbólowego po 1 miesiącu od operacji.

Wszystkie dane będą gromadzone w 7 punktach zbierania danych.

Faza przesiewowa:

Wizyta przesiewowa. Zainteresowany uczestnik zostanie poddany selekcji i ocenie. Uczestnicy zostaną wyjaśnieni na czym polega badanie i uzyskana zostanie zgoda.

Chętni do udziału wypełnią również następujące ankiety:

• Stopniowana skala bólu przewlekłego 6 miesięcy
• Kwestionariusz bólu McGilla

Faza chirurgiczna:

Wizyta podstawowa. Uczestnikom zostanie podana pojedyncza tabletka gabapentyny 900 mg lub lek placebo na 2-3 godziny przed zabiegiem chirurgicznym.

Faza obserwacji:

Kontynuacja 1. Zostanie przeprowadzony 6 godzin po operacji. Uczestnik zostanie poproszony o ocenę poziomu bólu oraz nasilenia nudności i wymiotów w 11-punktowej skali typu Likerta od 0 do 10, gdzie 0 oznacza brak objawów, a 10 oznacza najgorszy objaw w historii. Dodatkowo zbierane będą informacje z dokumentacji medycznej dotyczące charakterystyki zabiegu chirurgicznego (rodzaj, chirurg, czas trwania, powikłania).

Kontrole 2, 3 i 4. Kontrole 2, 3 i 4 zostaną przeprowadzone po operacji, odpowiednio po 12 godzinach, 24 godzinach i 72 godzinach. Uczestnikowi zostaną zadane te same pytania, co w kroku 3. Ponadto uczestnicy będą rejestrować przyjmowanie leków przeciwbólowych i pobyt w szpitalu. Co więcej, podczas obserwacji 3 i 4 (odpowiednio 24 i 72 godziny po operacji) uczestnicy wypełnią skalę dystresu związanego z opioidami i zostaną zebrane dane dotyczące rodzaju, dawkowania i ilości przyjmowanych leków opioidowych. Jeśli uczestnik opuści szpital przed którąkolwiek z wizyt kontrolnych, będzie z nim kontakt telefoniczny.

Kontynuacja 5. Zostaną one przeprowadzone przez telefon, 1 miesiąc po operacji. Gromadzone będą następujące dane:

1. Uczestnikom zostaną zadane pytania z krótkiego kwestionariusza bólu McGill i skali dystresu związanego z opioidami.
2. Intensywność nudności i/lub wymiotów w skali od 0 do 10, gdzie 0 oznacza brak nudności i/lub wymiotów, a 10 oznacza najgorsze nudności/wymioty w historii.
3. Lista leków przeciwbólowych.

Wszystkie rodzaje leków opioidowych stosowanych w okresie objętym badaniem do leczenia bólu zostaną przekształcone w ekwiwalent siarczanu morfiny PO przy 0% oporności krzyżowej.

ANALIZA BIOSTATYSTYCZNA

Do obecnego śledztwa zostanie zrekrutowanych łącznie 100 uczestników. Liczbę tę obliczono na podstawie wielkości efektu 25% mniejszego zużycia leków opioidowych lub 25% mniejszego wyniku oceny bólu po 6 godzinach po operacji oraz wartości alfa 0,05 i mocy 0,95. Jeżeli jednak w ciągu 12 miesięcy nie zostanie zrekrutowanych 100 uczestników, proces rekrutacji zostanie zakończony.

Przeprowadzone zostanie wieloetapowe podejście analityczne. W pierwszym etapie zostaną porównane dane demograficzne i kliniczne uczestników wśród uczestników leczenia i grupy placebo, przy użyciu testów t (lub równoważnych nieparametrycznych) i testów chi-kwadrat (lub dokładnych testów Fishera), jeśli to konieczne . Następnie za pomocą jednowymiarowych i wielowymiarowych analiz regresji logistycznej zostaną wykorzystane do określenia skuteczności leku.