Gabapentin als vorbeugendes Analgetikum bei oral- und maxillofazialen chirurgischen Eingriffen

Schmerz nach der Operation ist ein signifikantes akutes klinisches Symptom. Es ist mit der Qualität der postoperativen Genesung, der im Krankenhaus verbrachten Zeit, der Pflege nach der Entlassung und der Wiederaufnahme, der Morbidität, der psychosozialen Belastung und den Pflegekosten verbunden. Die Behandlung akuter postoperativer Schmerzen besteht hauptsächlich aus einem multimodalen Ansatz, bestehend aus Opioiden, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs), Paracetamol und Lokalanästhetika. Die damit verbundenen Nebenwirkungen schränken häufig den Einsatz einer solchen multimodalen Pharmakotherapie ein. Opioide haben hervorragende analgetische Eigenschaften, sind jedoch mit einem schlechten Nebenwirkungsprofil verbunden. Sie wurden mit Übelkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit und Harnverhalt in Verbindung gebracht. Solche unerwünschten Wirkungen können die Qualität der postoperativen Genesung verringern, die postoperative Behandlung des Patienten und die Gesamtversorgungskosten erhöhen. Darüber hinaus können solche Nebenwirkungen bei Patienten, die sich oralen und maxillofazialen chirurgischen Eingriffen unterziehen, aufgrund der Platzierung von rekonstruktiven Platten, Schrauben und der maxillomandibulären Fixierung weiter verstärkt werden. Um die postoperative Behandlungsqualität zu verbessern, haben Forscher nach alternativen Modalitäten für die Behandlung akuter postoperativer Schmerzen gesucht. Eine dieser Modalitäten war die Verwendung einer präemptiven analgetischen Therapie. Präemptive Analgesie ist definiert als eine Behandlungsmethode, die eingeleitet wird, bevor ein traumatisches Ereignis, wie z. B. ein chirurgischer Einschnitt oder eine Gewebemanipulation, eingeführt wird. Gabapentin ist ein Antiepileptikum, das bei der Behandlung schmerzhafter Neuropathien wie diabetischer Polyneuropathie, postherpetischer Neuralgie und Trigeminusneuropathie eingesetzt wird. Gabapentin hat antiallodynische und antihyperalgetische Eigenschaften mit nur geringer Wirkung auf die normale Nozizeption. Es reduziert die durch Gewebeverletzung induzierte Übererregbarkeit des Hinterhornneurons sowie die nach Trauma und Operation induzierte zentrale Sensibilisierung. Gabapentin wurde ausgiebig als präventives Analgetikum bei verschiedenen nicht-kraniofazialen Operationen untersucht. In einer systemischen Übersicht und Metaanalyse zur präoperativen Verabreichung von Gabapentin während verschiedener chirurgischer Eingriffe berichteten Tiippana et al. über die opioidsparende Wirkung während der ersten 24 Stunden nach einer Gabapentin-Einzeldosis von 300–1200 mg, verabreicht 1–2 h präoperativ, reichten von 20 % bis 62 %. Die Autoren kamen ferner zu dem Schluss, dass die kombinierte Wirkung einer Gabapentin-Einzeldosis in den ersten 24 Stunden nach der Operation eine Verringerung des Opioidverbrauchs um 30 +/- 4 mg Morphin (Mittelwert +/- 95 % Konfidenzintervall) darstellte. In einer anderen Meta-Regressionsanalyse berichteten die Autoren, dass Gabapentin opioidbedingte Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Harnverhalt reduzierte (Numbers Needed to Treat (NNT) 25, 6 bzw. 7). In einer systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse, bestehend aus randomisierten kontrollierten Studien mit Frauen, die sich einer totalen abdominalen Hysterektomie unter Vollnarkose unterzogen, wurde der Schluss gezogen, dass die präventive Gabe von Gabapentin bei der Verringerung der postoperativen Schmerzwerte, des Drogenkonsums sowie von Übelkeit und Erbrechen wirksam war Episoden. Eine ähnliche Verringerung der postoperativen Schmerzwerte, des Narkotikakonsums und der Nebenwirkungen wurde nach anderen chirurgischen Eingriffen wie Brustoperationen, Wirbelsäulenoperationen, orthopädischen chirurgischen Eingriffen und Amputationsoperationen beobachtet. Für größere chirurgische Eingriffe im Mund-, Kiefer- und Gesichtsbereich liegen jedoch keine solchen Daten vor

Primäre und sekundäre Ziele sind wie folgt:

Primäre Ziele:

1. Um den Unterschied in der Schmerzintensität postoperativ nach 6 Stunden, 12 Stunden, 24 Stunden und 72 Stunden zwischen den Teilnehmern zu bestimmen, denen präoperativ Gabapentin verabreicht wurde, im Vergleich zu denen, denen präoperativ ein Placebo-Medikament verabreicht wurde.
2. Bestimmung des Unterschieds im gesamten Opioidverbrauch 24 und 72 Stunden nach der Operation unter den Teilnehmern, denen präoperativ Gabapentin verabreicht wurde, im Vergleich zu denen, denen präoperativ ein Placebo-Medikament verabreicht wurde.
3. Bewertung des Unterschieds in der Zeit bis zur ersten postoperativen Notfall-Analgesie unter den Teilnehmern, denen Gabapentin präoperativ verabreicht wurde, im Vergleich zu denen, denen präoperativ ein Placebo-Medikament verabreicht wurde.
4. Bestimmung des Unterschieds in der Häufigkeit von Nebenwirkungen innerhalb der ersten 24 Stunden und 72 Stunden nach der Operation zwischen Teilnehmern, denen präoperativ Gabapentin verabreicht wurde, im Vergleich zu denen, denen präoperativ ein Placebo-Medikament verabreicht wurde.

Nebenziele:

1. Um den Unterschied in der Inzidenz und Intensität von Schmerzen 1 Monat nach der Operation zu bestimmen, unter den Teilnehmern, denen präoperativ Gabapentin verabreicht wurde, im Vergleich zu denen, denen präoperativ ein Placebo-Medikament verabreicht wurde.
2. Bewertung der Unterschiede im postoperativen Krankenhausaufenthalt zwischen Teilnehmern, denen präoperativ Gabapentin verabreicht wurde, im Vergleich zu denen, denen präoperativ ein Placebo-Medikament verabreicht wurde.

3. Bewertung des Einflusses einer chronischen Schmerzerkrankung in der Vorgeschichte auf:

   1. Der Zusammenhang zwischen Schmerzintensität und vorbeugender Gabe von Gabapentin.
   2. Die Assoziation zwischen Opioidkonsum und präventivem Einsatz von Gabapentin.
   3. Der Unterschied in der Zeit bis zur ersten Notfall-Analgetikagabe nach der Operation bei den Teilnehmern, denen Gabapentin präoperativ verabreicht wurde, im Vergleich zu denen, denen präoperativ ein Placebo-Medikament verabreicht wurde.

Hypothese:

1. Teilnehmer, die Gabapentin 900 mg p.o. 3 h präoperativ erhalten, werden nach 6 Stunden, 12 Stunden, 24 Stunden und 72 Stunden nach der Operation signifikant weniger Schmerzen haben als diejenigen, die Placebo-Medikamente erhalten.
2. Teilnehmer, die Gabapentin 900 mg 3 Stunden präoperativ erhalten, haben 24 und 72 Stunden nach der Operation einen signifikant geringeren Opioid-Gesamtverbrauch als diejenigen, die Placebo-Medikamente erhalten.
3. Bei Teilnehmern mit vorbeugender Einnahme von Gabapentin-Medikamenten treten signifikant weniger Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Konsum von Opioiden auf.
4. Die Gabapentin-Gruppe hat im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine signifikant längere Zeit bis zur ersten Bedarfsmedikation.

Die Studieneinschreibung erfolgt in der Abteilung für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie (OMFS), Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts. Relevante Patienten werden identifiziert und angeboten, an der Studie teilzunehmen. Dies findet während der Anamnese und körperlichen Untersuchung statt, die vor jedem chirurgischen Eingriff in der Abteilung des OMFS durchgeführt wird.

Dies wird eine doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Arzneimittelstudie sein. Die Randomisierung der Behandlungsgruppe wird von der Krankenhausapotheke unter Verwendung einer computergenerierten Randomisierungsvorlage durchgeführt. Sowohl der Ermittler als auch der Teilnehmer sind gegenüber der Gruppenzuteilung blind.

Die Untersuchung gliedert sich im Wesentlichen in zwei Abschnitte, die Medikationsphase und die operative Phase. In der Medikationsphase der Untersuchung erhält die Behandlungsgruppe eine Einzeldosis Gabapentin 900 mg 2-3 h vor Beginn der Operation (Erstschnitt). Die Placebo-Gruppe erhält 2-3 Stunden präoperativ (vor Beginn der Operation) eine Einzeldosis Placebo-Medikamente. Sowohl Gabapentin als auch Placebo-Medikamente sehen in Form, Farbe und Größe ähnlich aus. Die Krankenhausapotheke wird eingestellt, um die Placebo- und Gabapentin-Medikamente bereitzustellen. Die Krankenhausapotheke ist für die Lieferung der Medikamente an den Teilnehmer vor dem chirurgischen Eingriff verantwortlich.

Während der chirurgischen Phase der Studie werden alle Teilnehmer unter Vollnarkose einem entsprechenden oralen und maxillofazialen chirurgischen Eingriff unterzogen. Der chirurgische Teil dieser Untersuchung unterscheidet sich in keiner Weise oder Form vom üblichen Behandlungsstandard der Abteilung für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie des Massachusetts General Hospital. Perioperative und postoperative analgetische Therapien werden ebenfalls gemäß den Abteilungsrichtlinien für die jeweiligen chirurgischen Eingriffe standardisiert.

Folgende Daten werden erhoben:

Vor einem chirurgischen Eingriff

1. Alter, Geschlecht, Vorgeschichte, medizinische Erkrankungen, Vorgeschichte von Operationen, Vorgeschichte von Krankenhausaufenthalten, psychosoziale Vorgeschichte, aktuelle Medikamente, Allergien.
2. Abgestufte Skala für chronische Schmerzen - 6 Monate
3. McGill Pain-kurzer Fragebogen

Nach dem chirurgischen Eingriff

1. Chirurgische Merkmale wie Art der Operation, Chirurg, der die Operation durchgeführt hat, Komplikationen während der Operation, Dauer der Operation
2. Schmerzscore auf einer visuellen Analogskala vom Likert-Typ mit 11 Punkten bei 6 h, 12 h, 24 h, 72 h, 1 Monat nach der Operation.
3. Opioidkonsum 24 h und 72 h postoperativ
4. Erbrechen/Übelkeit-Score auf einer visuellen Analogskala vom Likert-Typ mit 11 Punkten bei 6 h, 12 h, 24 h und 72 h nach der Operation.
5. Opioidbezogene Symptombelastungsskala nach 24 h und 72 h, postoperativ
6. Dauer des Krankenhausaufenthalts
7. Analgetische Medikation nach 1 Monat postoperativ.

Alle Daten werden über 7 Datenerfassungspunkte gesammelt.

Screening-Phase:

Screening-Besuch. Interessierte Teilnehmer werden einem Screening und einer Bewertung unterzogen. Den Teilnehmern wird die Studie erklärt und die Zustimmung eingeholt.

Teilnehmer, die zur Teilnahme bereit sind, füllen außerdem folgende Fragebögen aus:

• Abgestufte chronische Schmerzskala 6 Monate
• McGill Schmerzfragebogen

Operationsphase:

Basisbesuch. Den Teilnehmern wird 2-3 Stunden vor dem chirurgischen Eingriff entweder eine einzelne Tablette Gabapentin 900 mg oder ein Placebo-Medikament verabreicht.

Nachsorgephase:

Nachtrag 1. Es wird 6 Stunden nach der Operation durchgeführt. Der Teilnehmer wird gebeten, das Schmerzniveau und die Intensität von Übelkeit und Erbrechen auf einer 11-Punkte-Likert-Typ-Skala von 0 bis 10 zu bewerten, wobei 0 kein Symptom und 10 das schlimmste Symptom überhaupt anzeigt. Zusätzlich werden Informationen aus der Krankenakte zu den Merkmalen des chirurgischen Eingriffs (Art, Operateur, Dauer, Komplikationen) erhoben.

Follow-up 2, 3 und 4. Follow-up 2, 3 und 4 werden postoperativ nach 12 Stunden, 24 Stunden bzw. 72 Stunden durchgeführt. Dem Teilnehmer werden die gleichen Fragen wie in Schritt 3 gestellt. Darüber hinaus werden die Einnahme von Analgetika und der Krankenhausaufenthalt der Teilnehmer erfasst. Darüber hinaus füllen die Teilnehmer während der Nachsorge 3 und 4 (24 bzw. 72 Stunden nach der Operation) eine Opioid-bezogene Symptombelastungsskala aus und es werden Daten zu Art, Dosierung und Menge der eingenommenen Opioid-Medikamente gesammelt. Wenn der Teilnehmer das Krankenhaus vor einem der Nachsorgetermine verlässt, wird er telefonisch kontaktiert.

Nachsorge 5. Diese werden 1 Monat nach der Operation telefonisch durchgeführt. Folgende Daten werden erhoben:

1. Den Teilnehmern werden Fragen aus dem McGill-Schmerzfragebogen und der Opioid-bezogenen Symptombelastungsskala gestellt.
2. Intensität von Übelkeit und/oder Erbrechen auf einer Skala von 0 bis 10, wobei 0 keine Übelkeit und/oder Erbrechen anzeigt und 10 die schlimmste Übelkeit/Erbrechen aller Zeiten anzeigt.
3. Liste der Schmerzmittel.

Alle Arten von Opioid-Medikamenten, die während des Untersuchungszeitraums zur Schmerzbehandlung verwendet wurden, werden bei einer Kreuzreaktivitätsresistenz von 0 % in Morphinsulfat-PO-Äquivalent umgewandelt.

BIOSTATISTISCHE ANALYSE

Für die vorliegende Untersuchung werden insgesamt 100 Teilnehmer rekrutiert. Diese Zahl wurde entweder unter Verwendung einer Effektgröße von 25 % weniger Verbrauch von Opioid-Medikamenten oder 25 % weniger Schmerz-Score 6 h nach der Operation und einem Alpha-Wert von 0,05 und einer Potenz von 0,95 berechnet. Wenn jedoch nicht innerhalb von 12 Monaten 100 Teilnehmer rekrutiert werden, wird der Rekrutierungsprozess beendet.

Es wird ein mehrstufiger analytischer Ansatz durchgeführt. Im ersten Schritt werden die demografischen und klinischen Merkmale der Teilnehmer zwischen den Teilnehmern der Behandlung und der Placebogruppe verglichen, gegebenenfalls unter Verwendung von t-Tests (oder nichtparametrischen Äquivalenten) und Chi-Quadrat-Tests (oder exakten Fisher-Tests). . Als nächstes soll mithilfe von univariaten und multivariaten logistischen Regressionsanalysen die Wirksamkeit des Medikaments bestimmt werden.