Stress Echo 2020 - The International Stress Echo Study (SE2020)

I en prospektiv, multicenter, internationell, observationsstudiedesign, kommer > 100 SE-labb att nätverkas med systematisk klinisk datainsamling, laboratorie- och bilddatainsamling vid tidpunkten för SE och med strukturerad uppföljningsinformation minst efter 6 månader och 1 år, upp till 3 år för specifika protokoll. För alla grupper är det primära syftet att utvärdera genomförbarheten av flera SE-index vid utvärdering av patienter med känd eller misstänkt specifik sjukdom (1,2,3). Det sekundära syftet är att bedöma värdet av var och en av dessa parametrar för att förutsäga funktionsnedsättningen. Det tertiära målet är att bedöma det prognostiska värdet av SE-index för prognostisk stratifiering av sjukdomen på medellång sikt.

Studieteatern är det internationella nätverket av kardiologiska SE-laboratorier, och studien stöds och främjas av Italian Society of Echocardiography. Utgångspunkten för rekryteringsfasen var en nyligen genomförd elektronisk undersökning av den italienska föreningen för ekokardiografi, som 2015 censurerade 134 laboratorier med måttlig (>100/år) till hög (>400/år) volym SE-aktiviteter, som exakt förhördes för intresse för deltagande till SE2020. Rekryteringsplanen förutspår 500 patienter i slutet av 2016, med en fördubbling av inskrivningstakten under efterföljande år, parallellt med att det ökande antalet rekryteringslaboratorier som uppfyller kvalitetskontrollkriterierna, når målet på 100 i slutet av 5- årsschema (4).

Datainsamling Stressprotokoll är harmoniserade enligt nya europeiska och nordamerikanska vetenskapliga sällskaps riktlinjer, med halvliggande träning rekommenderas och farmakologiska stressdoser upp till 40 mcg/kg/min för dobutamin, upp till 0,84 mg/kg på 6 minuter för dipyridamol, och upp till ett 4-minuterssteg på 200 mikrog/kg/min för adenosin. Med dobutamin kan atropin (upp till 1 mg) administreras till patienter med misstänkt CAD (protokoll 9), och det är associerat med en högre frekvens av komplikationer hos personer med tidigare neuropsykiatriska symtom, nedsatt vänsterkammarfunktion eller liten kropp habitus. Den maximalt tillåtna dobutamindosen är 20 mcg/kg/min hos patienter med aortastenos, hos vilka högre doser är mindre säkra och troligen onödiga (3). Alla laboratorier kommer att dela ett standardiserat fallrapportformulär kodat i ett databasformat för att underlätta hämtning och kommunikation. För applikationer utanför CAD och för CAD-tester med vasodilaterande stress ges inget atropin utöver farmakologisk stress. Även om datainsamling med ett dedikerat projektspecifikt fallrapportformulär är tillåtet, uppmuntrar vi att implementera ett dedikerat, gratis ad-hoc-system för datalagring och rapportering utvecklat vid National Research Council, Institute of Clinical Physiology. Mjukvaran tillhandahåller en lämplig informatikinfrastruktur för SE 2020 italienska multicenterstudie, med ett intuitivt grafiskt gränssnitt, iögonfallande grafiskt format och bekvämt rapporteringsalternativ. Det skulle kunna representera avvägningen mellan den omfattande information som krävs av vetenskapliga standarder och den smidiga arbetsflödesprioriteten för hektiska, kliniskt drivna aktiviteter med stora volymer. Mjukvaran utvecklades och testades på italienska och översättningen av den senaste versionen till andra språk (engelska, portugisiska och serbiska) pågår för närvarande.

Dataanalys Data kommer att uttryckas som medelvärde ± standardavvikelse (normalfördelade data, såsom väggrörelsepoängindex), median och inter-kvartil (25:e, 75:e) intervall (icke-normalfördelade data, såsom B-linjer) eller pr. centfrekvens (kategoriska data, såsom närvaro eller frånvaro av allvarlig mitralisuppstötning), med absoluta tal. En-provsjämförelser kommer att utföras med Wilcoxon-testet och chi-kvadrattestet utan Fishers korrigering för kategoriska data. Händelsefrekvenser kommer att uppskattas med Kaplan-Meier-kurvor och jämföras med log-rank test. Univariabla analyser av Cox proportional hazards-modeller kommer att utföras för att bedöma sambandet mellan varje kandidatvariabel och utfall. Alla variabler med P <0,20 genom univariabel analys kommer att betraktas som kandidatvariabler för de multivariabla analyserna. Modellernas goda passform kommer att baseras på C-statistik och dess varianter, justering för optimism med hjälp av bootstrap-replikationer (minst 1000). En analys av mottagarens funktionskarakteristik kommer att användas för att erhålla den bästa prognostiska prediktorn för de individuella SE-variablerna. Vi kommer även att analysera datan enligt en kliniskt guidad stegvis procedur, där variablerna ingick i modellen i samma ordning som de faktiskt beaktas av kardiologen. Statistisk signifikans kommer att sättas till p<0,05.

Kvalitetskontroll

Det är välkänt att SE:s diagnostiska prestanda är nära relaterad till expertisnivån hos kardiolog-ekokardiografen som utför testet, eftersom utvärderingen av regional väggrörelse är subjektiv och kvalitativ, med avsevärd variation även bland erfarna centra med obestridligt rykte (1). Reproducerbarheten och noggrannheten för avläsning av väggrörelser kan ökas avsevärt med begränsad träning (2) och genom utveckling av konservativa, förspecificerade läskriterier (4). Därför är kvalitetskontroll av den diagnostiska prestandan i de olika laboratorierna ett måste för att kunna lägga in meningsfull information i databanken. Bördan av kvalitetskontroll ligger på navet hos huvudutredaren för varje delprojekt, där olika ekercentra kan sammanfalla. För det allmänna projektet är navcentrum för regional väggrörelseanalys Pisa-CNR, i samordning med huvudutredaren. Det finns fem olika nivåer av kvalitetskontroll, med ökande komplexitetsnivåer:

1. Nivå 1, förutsättning: en volymaktivitet av labbet på minst 100 SE-tester per år, vilket är kravet för legitimering av SE-aktivitet av vetenskapliga sällskap
2. Nivå 2, ekercentraler läser nav SE-bilder, bestående av 20 utvalda studier för regional väggrörelseanalys. Konkordansen kräver identifiering av testnegativitet/positivitet och, i positiva tester, korrekt lokalisering av den ischemiska zonen. För varje test ges ett flervalstest med 6 svar. Kriteriet ≥ 90 % överensstämmelse (minst 18 av 20 studier) krävs, som tidigare beskrivits för första generationens SE multicenterstudier (4).
3. Nivå 3, navcenter läser studier av ekercenter, bestående av 20 studier av valfri kvalitet i följd som registrerats av ekercentralen. Kriteriet ≥ 80 % överensstämmelse (minst 16 av 20 studier) krävs, som tidigare beskrivits för första generationens SE multicenterstudier (4).
4. Nivå 4, kärnlabbläsning. Alla centra bör ge full tillgång till bilder av SE-studier inlagda i databanken för granskning eller läsning av kärnlaboratorier, vilket är standarden för specifika delprojekt som nummer 10 för genetisk SE, när alla ansträngningar måste göras för att minimera variationen och en enda läsare kommer att analysera alla studier som förvärvats av olika centra, vilket krävs av rekommendationer för små till medelstora provstudier, när resurserna tillåter (4).
5. Nivå 5, specifika protokoll kvalitetskontroll. Även om SE-kvalitetskontrollen har visat sig fungera bra för regional väggrörelseanalys, involverar nya SE-applikationer olika parametrar, inhämtningsmetodik och läskriterier. För varje delprojekt anordnas därför en webbaserad utbildningssession och kvalitetskontroll av det specifika navcentret och huvudutredaren för att säkerställa överensstämmelse i data (4). Huvudutredaren för varje delprojekt kommer att förbereda en uppsättning av 20 studier med vilo-stressbilder. För varje prov ges ett flervalstest med 6 svar (endast 1 rätt). Kriteriet ≥90 % överensstämmelse (minst 18 av 20 studier) krävs. De specifika tecknen som testats för certifiering är: slutdiastoliska och slutsystoliska volymförändringar (protokoll 1); B-linjer (protokoll 2, 4, 6 och 9); vänsterkammarutflödesgradient (protokoll 3 och 10); E/e' (protokoll 4); mitral regurgitation kvantitativ bedömning (protokoll 5); kvantitativ bedömning av aortastenos (protokoll 5); höger ventrikulär funktion (protokoll 7); systoliska lungartärtryckmätningar under stress (protokoll 8); koronar flödeshastighetsreserv (protokoll 9); vänster kammarelastans (protokoll 9); global longitudinell stam (protokoll 4 och 10).

Denna studie är också tänkt som en särskild nivå av frivillig ackreditering och expertis inom det specifika intresseområdet, långt över de volymaktivitetskriterier som krävs i riktlinjerna. Ackrediteringsprocessen drivs och certifieras av den italienska vetenskapsföreningen för ekokardiografi som strikt följer kriterier och procedurer från European Association of cardiovascular imaging för att säkerställa standardisering och oberoende av processen. När inte annat anges utförs vilo- och SE-mätningar enligt de senaste gemensamma rekommendationerna från europeiska och nordamerikanska samhällen (4).

Övergripande studiedesign Vi kommer att samla erfarenheter från italienska, brasilianska, ungerska och serbiska SE-labb under 5-årsperioden från 2016 till 2020. Inom denna bredare ram kommer 10 delprojekt att behandla specifika patientgrupper. Målpopulationen sträcker sig från 250-patientprover för protokoll fokuserade på specifika sjukdomar (såsom protokoll 7 i reparerad tetralogi av Fallot) till 2 500 för protokoll om hjärtsvikt (nummer 2) till 5 000 till alla med känd eller misstänkt CAD testad med nya index (nummer 9).

Olika studieprojekt kommer att täcka hela spektrumet av sjukdomar, ålder och klinisk status för nuvarande patienter. De rekryterade deltagarna är "the wellest of the well" (superfit-idrottare som går in i projekt 6), de "oroade brunnen" (unga första gradens släktingar till patienter med hypertrofisk kardiomyopati eller välbekanta former av dilaterad kardiomyopati eller pulmonell arteriell hypertoni, i projektet 10), de "misstänkta sjuka" (till exempel patienter med misstänkt diastolisk hjärtsvikt eller CAD som i projekt 4 och 9), upp till den sjukaste av de sjuka (till exempel patienter med avancerad hjärtsvikt eller hjärtklaffsjukdom som går in i projekt 1 2 och 5). En viss grad av överlappning finns oundvikligen för vissa projekt, till exempel med försökspersoner som är berättigade till projekt 2 som också kan rekryteras för projekt 1 (om de genomgår hjärtresynkroniseringsterapi) eller för projekt 5 (om de har hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion). Med tiden kan patienterna flytta från ett projekt till ett annat: till exempel kan första gradens släktingar till hypertrofiska kardiomyopatipatienter med negativ fenotyp inskrivna i projekt 10 senare utveckla uppenbara former av sjukdomar och bli inskrivna i projekt 3. Alla dessa potentiella gråzonssituationer kommer lätt att identifieras i individuella SE-rapporter.

Även om miljön huvudsakligen kommer att vara den italienska kardiologiska gemenskapen, kommer alla viktiga dokument att skrivas på engelska och vi planerar att utöka projektet till andra samhällen med lång historia av samarbete och erfarenhet av multicenterprövningar. Brasilianska, ungerska och serbiska centra rekryterar redan och ytterligare laboratorier från andra länder går nu in i ackrediteringsprocessen. Projektet är nyfikenhetsdrivet, oberoende av sponsorer och kliniskt inriktat. Efter planerings- och uppstartsfasen är dock stöd från offentliga eller privata finansiärer eller industrier möjligt - förutsatt att det är obegränsat och inte på något sätt stör datainsamling och analys.

Det finns ingen bonusbetalning för ämnesrekrytering och ämnesremiss. Inskrivna patienter remitteras till SE-labbet för kliniskt drivna indikationer. Varje patient undertecknar ett informerat samtyckesformulär som tillåter vetenskapligt utnyttjande av data, med respekt för integritetsrätten, vid testtillfället. Studieprojektet lämnades in av huvudutredarens samordningscenter den 31 januari 2016 och godkändes i sin reviderade form av Rome-1 etiska kommitté den 20 juli 2016 (protokollnummer 1487/Lazio1). Etikkommitténs godkännande kommer att sökas av varje deltagande center vid behov.