Stress Echo 2020 - Lo studio internazionale sull'eco dello stress (SE2020)

In un disegno di studio prospettico, multicentrico, internazionale, osservazionale, > 100 laboratori SE saranno collegati in rete con la raccolta sistematica di dati clinici, di laboratorio e di imaging al momento della SE e con informazioni di follow-up strutturate almeno a 6 mesi e 1 anno, fino a 3 anni per protocolli specifici. Per tutti i gruppi l'obiettivo primario è valutare la fattibilità di diversi indici di SE nella valutazione di pazienti con malattia specifica nota o sospetta (1,2,3). L'obiettivo secondario è quello di valutare il valore di ciascuno di questi parametri nel predire il danno funzionale. L'obiettivo terziario è quello di valutare il valore prognostico degli indici SE per la stratificazione prognostica della malattia nel medio-lungo termine.

Il teatro di studio è la rete internazionale dei laboratori di cardiologia SE, e lo studio è approvato e promosso dalla Società Italiana di Ecocardiografia. Il punto di partenza della fase di reclutamento è stata una recente indagine elettronica della Società Italiana di Ecocardiografia, che nel 2015 ha censurato 134 laboratori con attività SE di volume da moderato (>100/anno) ad alto (>400/anno), che sono stati puntualmente interrogati per interesse alla partecipazione a SE2020. Il piano di reclutamento prevede 500 pazienti entro la fine del 2016, con il raddoppio del tasso di arruolamento negli anni successivi, in parallelo con l'aumento del numero di laboratori di reclutamento che soddisfano i criteri di controllo di qualità, raggiungendo il numero target di 100 alla fine del 5- programma annuale (4).

Raccolta dati I protocolli sullo stress sono armonizzati secondo le recenti linee guida delle società scientifiche europee e nordamericane, con esercizio semi-supino raccomandato e dosaggi di stress farmacologico fino a 40 mcg/kg/min per la dobutamina, fino a 0,84 mg/kg in 6 min per dipiridamolo e fino a un passaggio di 4 minuti di 200 microg/kg/min per l'adenosina. Con la dobutamina, l'atropina (fino a 1 mg) può essere somministrata in pazienti con sospetta CAD (protocollo 9) ed è associata a un più alto tasso di complicanze in quelli con una storia di sintomi neuropsichiatrici, ridotta funzionalità ventricolare sinistra o piccolo corpo habitus. La dose massima consentita di dobutamina è di 20 mcg/kg/min nei pazienti con stenosi aortica, nei quali dosi più elevate sono meno sicure e probabilmente non necessarie (3). Tutti i laboratori condivideranno un modulo di case report standardizzato codificato in un formato di database per facilitare il recupero e la comunicazione. Per le applicazioni al di fuori della CAD e per i test CAD con stress vasodilatatore, non viene somministrata atropina oltre allo stress farmacologico. Sebbene sia consentita la raccolta dei dati con un modulo di segnalazione del caso specifico del progetto, incoraggiamo l'implementazione di un sistema ad hoc dedicato e gratuito per l'archiviazione e la segnalazione dei dati sviluppato presso il Consiglio Nazionale delle Ricerche, Istituto di Fisiologia Clinica. Il software fornisce un'infrastruttura informatica adeguata per lo studio multicentrico italiano SE 2020, con un'interfaccia grafica intuitiva, un formato grafico accattivante e una comoda opzione di reportistica. Potrebbe rappresentare il compromesso tra le informazioni complete richieste dagli standard scientifici e la priorità del flusso di lavoro regolare di attività impegnate, ad alto volume e guidate clinicamente. Il software è stato sviluppato e testato in italiano ed è attualmente in corso la traduzione dell'ultima release in altre lingue (inglese, portoghese e serbo).

Analisi dei dati I dati saranno espressi come media ± deviazione standard (dati normalmente distribuiti, come l'indice del punteggio di movimento della parete), mediana e intervallo interquartile (25°, 75°) (dati non distribuiti normalmente, come le linee B) o per frequenza cent (dati categorici, come presenza o assenza di grave rigurgito mitralico), con numeri assoluti. I confronti su un campione saranno eseguiti utilizzando il test di Wilcoxon e il test del chi quadrato senza la correzione di Fisher per i dati categorici. I tassi di eventi saranno stimati con le curve di Kaplan-Meier e confrontati con il log-rank test. Verranno eseguite analisi univariabili mediante modelli di rischi proporzionali di Cox per valutare l'associazione tra ciascuna variabile candidata e il risultato. Tutte le variabili con P <0.20 mediante analisi univariata saranno considerate come variabili candidate per le analisi multivariabili. La bontà di adattamento dei modelli si baserà sulla statistica C e sulle sue varianti, adattandosi all'ottimismo utilizzando le repliche bootstrap (almeno 1000). Verrà utilizzata un'analisi delle caratteristiche operative del ricevitore per ottenere il miglior predittore prognostico per le singole variabili SE. Analizzeremo anche i dati secondo una procedura stepwise guidata clinicamente, dove le variabili sono state incluse nel modello nello stesso ordine in cui sono effettivamente considerate dal cardiologo. La significatività statistica sarà fissata a p<0.05.

Controllo di qualità

È noto che la performance diagnostica dell'ES è strettamente correlata al livello di competenza del cardiologo-ecocardiografo che esegue il test, poiché la valutazione della cinetica regionale è soggettiva e qualitativa, con notevole variabilità anche tra centri esperti e di indiscussa reputazione (1). La riproducibilità e l'accuratezza della lettura del movimento della parete possono essere notevolmente aumentate con un addestramento limitato (2) e attraverso lo sviluppo di criteri di lettura conservativi e pre-specificati (4). Pertanto, il controllo di qualità delle prestazioni diagnostiche nei vari laboratori è un must per poter inserire informazioni significative nella banca dati. L'onere del controllo di qualità ricade sul centro hub del ricercatore principale di ciascun sottoprogetto, dove possono convergere vari centri spoke. Per il progetto generale, il centro hub per l'analisi regionale del movimento delle pareti è Pisa-CNR, in coordinamento con il ricercatore principale. Esistono cinque diversi livelli di controllo della qualità, con livelli crescenti di complessità:

1. Livello 1, prerequisito: un'attività di volume del laboratorio di almeno 100 test SE all'anno, che è il requisito per le credenziali dell'attività SE da parte delle società scientifiche
2. Livello 2, i centri dei raggi leggono le immagini dell'hub SE, consistenti in 20 studi selezionati per l'analisi del movimento della parete regionale. La concordanza richiede l'identificazione della negatività/positività del test e, nei test positivi, la corretta localizzazione della zona ischemica. Per ogni test viene assegnato un test a 6 risposte a risposta multipla. È richiesto il criterio di concordanza ≥ 90% (almeno 18 studi su 20), come precedentemente descritto per gli studi SE multicentrici di prima generazione (4).
3. Livello 3, i centri hub leggono gli studi sui centri spoke, consistenti in 20 studi consecutivi di qualsiasi qualità registrati dal centro spoke. È richiesto il criterio di concordanza ≥ 80% (almeno 16 studi su 20), come precedentemente descritto per gli studi SE multicentrici di prima generazione (4).
4. Livello 4, lettura di laboratorio di base. Tutti i centri dovrebbero garantire il pieno accesso alle immagini degli studi SE inseriti nella banca dati per l'audit o la lettura da parte del core lab, che è lo standard per sottoprogetti specifici come il numero 10 per la SE genetica, quando è necessario compiere ogni sforzo per ridurre al minimo la variabilità e un unico lettore analizzerà tutti gli studi acquisiti dai diversi centri, come richiesto dalle raccomandazioni per gli studi a campione medio-piccolo, quando le risorse lo consentono (4).
5. Livello 5, controllo di qualità dei protocolli specifici. Sebbene il controllo di qualità SE abbia dimostrato di funzionare bene per l'analisi del movimento della parete regionale, le nuove applicazioni SE coinvolgono diversi parametri, metodologia di acquisizione e criteri di lettura. Pertanto, per ogni sottoprogetto, una sessione di formazione basata sul web e un controllo di qualità sono organizzati dal centro hub specifico e dal ricercatore principale per garantire la coerenza dei dati (4). Il ricercatore principale di ciascun sottoprogetto preparerà una serie di 20 studi con immagini di stress da riposo. Per ogni test viene assegnato un test a risposta multipla con 6 risposte (solo 1 corretta). È richiesto il criterio di concordanza ≥90% (almeno 18 studi su 20). I segni specifici testati per la certificazione sono: variazioni di volume telediastolico e telesistolico (protocollo 1); Linee B (protocollo 2, 4, 6 e 9); gradiente del tratto di efflusso ventricolare sinistro (protocollo 3 e 10); E/e' (protocollo 4); valutazione quantitativa del rigurgito mitralico (protocollo 5); valutazione quantitativa della stenosi aortica (protocollo 5); funzione ventricolare destra (protocollo 7); misurazioni della pressione arteriosa polmonare sistolica durante lo stress (protocollo 8); riserva di velocità del flusso coronarico (protocollo 9); elastanza ventricolare sinistra (protocollo 9); deformazione longitudinale globale (protocollo 4 e 10).

Questo studio è inteso anche come un livello speciale di accreditamento volontario e di competenza nello specifico campo di interesse, ben al di sopra dei criteri di volume di attività richiesti dalle linee guida. Il processo di accreditamento è gestito e certificato dalla Società Scientifica Italiana di Ecocardiografia seguendo rigorosamente i criteri e le procedure dell'Associazione Europea di Immagini Cardiovascolari per garantire la standardizzazione e l'indipendenza del processo. Quando non diversamente specificato, le misurazioni a riposo e SE vengono eseguite secondo le ultime raccomandazioni congiunte delle società europee e nordamericane (4).

Disegno complessivo dello studio Raccoglieremo l'esperienza dei laboratori SE italiani, brasiliani, ungheresi e serbi nel periodo di 5 anni dal 2016 al 2020. In questo quadro più ampio, 10 sottoprogetti si occuperanno di specifici sottogruppi di pazienti. La popolazione target varia da campioni di 250 pazienti per protocolli incentrati su malattie specifiche (come il protocollo 7 nella tetralogia riparata di Fallot) a 2.500 per protocolli sull'insufficienza cardiaca (numero 2) a 5.000 per tutti i partecipanti con CAD nota o sospetta testati con nuovi indici (numero 9).

Diversi progetti di studio copriranno l'intero spettro di malattia, età e stato clinico dei pazienti attuali. I partecipanti reclutati sono i “the wellest of the well” (atleti super in forma che entrano nel progetto 6), i “pozzi preoccupati” (giovani parenti di primo grado di pazienti con cardiomiopatia ipertrofica o forme familiari di cardiomiopatia dilatativa o ipertensione arteriosa polmonare, nel progetto 10), i “sospetti malati” (ad esempio pazienti con sospetta insufficienza cardiaca diastolica o CAD come nei progetti 4 e 9), fino al più malato dei malati (ad esempio pazienti con insufficienza cardiaca avanzata o cardiopatia valvolare che entrano nei progetti 1 , 2 e 5). Un certo grado di sovrapposizione è inevitabilmente presente per alcuni progetti, ad esempio con soggetti idonei per il progetto 2 che sono anche reclutabili per il progetto 1 (se sottoposti a terapia di resincronizzazione cardiaca) o per il progetto 5 (se hanno scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata). Nel tempo, i pazienti possono passare da un progetto all'altro: ad esempio, i parenti di primo grado di pazienti affetti da cardiomiopatia ipertrofica con fenotipo negativo iscritti al progetto 10 possono successivamente sviluppare forme conclamate di malattia ed essere arruolati nel progetto 3. Tutte queste potenziali situazioni di zona grigia saranno prontamente identificate nei singoli rapporti SE.

Sebbene l'impostazione sarà principalmente la comunità cardiologica italiana, tutti i documenti essenziali saranno scritti in inglese e prevediamo di estendere il progetto ad altre comunità con una lunga storia di cooperazione ed esperienza nelle sperimentazioni multicentriche. I centri brasiliani, ungheresi e serbi stanno già reclutando e altri laboratori di altri paesi stanno ora entrando nel processo di accreditamento. Il progetto è guidato dalla curiosità, indipendente dagli sponsor e orientato clinicamente. Tuttavia, dopo la fase di progettazione e avvio, è possibile il sostegno di enti o industrie di finanziamento pubblico o privato, a condizione che sia illimitato e non interferisca in alcun modo con la raccolta e l'analisi dei dati.

Non è previsto il pagamento di bonus per il reclutamento dei soggetti e il rinvio dei soggetti. I pazienti arruolati vengono indirizzati al laboratorio SE per indicazioni guidate clinicamente. Ogni paziente firma un modulo di consenso informato che consente l'utilizzo scientifico dei dati, nel rispetto del diritto alla privacy, al momento del test. Il progetto di studio è stato presentato dal centro di coordinamento del ricercatore principale il 31 gennaio 2016 e approvato nella sua forma riveduta dal comitato etico di Roma-1 il 20 luglio 2016 (protocollo numero 1487/Lazio1). L'approvazione del comitato etico sarà richiesta da ogni centro partecipante, se necessario.