Stress Echo 2020 – Den internasjonale stressekkostudien (SE2020)

I et prospektivt, multisenter, internasjonalt, observasjonsstudiedesign, vil > 100 SE-laboratorier være koblet sammen med systematisk klinisk, laboratorie- og bildedatainnsamling på tidspunktet for SE og med strukturert oppfølgingsinformasjon minst etter 6 måneder og 1 år, opp til 3 år for spesifikke protokoller. For alle gruppene er hovedmålet å evaluere gjennomførbarheten av flere SE-indekser i evalueringen av pasienter med kjent eller mistenkt spesifikk sykdom (1,2,3). Det sekundære målet er å vurdere verdien av hver av disse parameterne for å forutsi funksjonsnedsettelse. Det tertiære målet er å vurdere den prognostiske verdien av SE-indekser for prognostisk stratifisering av sykdommen på mellomlang sikt.

Studieteatret er det internasjonale nettverket av kardiologiske SE-laboratorier, og studien er støttet og promotert av Italian Society of Echocardiography. Utgangspunktet for rekrutteringsfasen var en fersk elektronisk undersøkelse fra Italian Society of Echocardiography, som i 2015 sensurerte 134 laboratorier med moderat- (>100/år) til høyt (>400/år) volum SE-aktiviteter, som ble nøyaktig avhørt for interesse for deltakelse til SE2020. Rekrutteringsplanen anslår 500 pasienter innen utgangen av 2016, med en dobling av påmeldingsraten i de påfølgende årene, parallelt med det økende antallet rekrutteringslaboratorier som oppfyller kvalitetskontrollkriteriene, og når måltallet på 100 ved slutten av 5. årsplan (4).

Datainnsamling Stressprotokoller er harmonisert i henhold til nyere europeiske og nordamerikanske vitenskapelige foreningers retningslinjer, med halvliggende trening anbefalt og farmakologiske stressdoser på opptil 40 mcg/kg/min for dobutamin, opptil 0,84 mg/kg på 6 minutter for dipyridamol, og opp til et 4-minutters trinn på 200 mikrog/kg/min for adenosin. Med dobutamin kan atropin (opptil 1 mg) gis til pasienter med mistanke om CAD (protokoll 9), og det er assosiert med en høyere frekvens av komplikasjoner hos de med en historie med nevropsykiatriske symptomer, redusert venstre ventrikkelfunksjon eller liten kropp habitus. Maksimal tillatt dobutamindose er 20 mcg/kg/min hos pasienter med aortastenose, hvor høyere doser er mindre sikre og sannsynligvis unødvendige (3). Alle laboratorier vil dele et standardisert saksrapportskjema kodet i et databaseformat for å lette gjenfinning og kommunikasjon. For applikasjoner utenfor CAD og for CAD-testing med vasodilator stress, gis ikke atropin på toppen av farmakologisk stress. Selv om datainnsamling med et dedikert prosjektspesifikt case-rapportskjema er tillatt, oppfordrer vi til å implementere et dedikert, gratis ad-hoc-system for datalagring og rapportering utviklet ved National Research Council, Institute of Clinical Physiology. Programvaren gir en passende informatikkinfrastruktur for SE 2020 italienske multisenterstudie, med et intuitivt grafisk grensesnitt, iøynefallende grafisk format og praktisk rapporteringsalternativ. Det kan representere avveiningen mellom den omfattende informasjonen som kreves av vitenskapelige standarder og den jevne arbeidsflytprioriteten til travle, klinisk drevne aktiviteter med høyt volum. Programvaren ble utviklet og testet på italiensk og oversettelsen av den siste utgivelsen til andre språk (engelsk, portugisisk og serbisk) pågår for tiden.

Dataanalyse Data vil uttrykkes som gjennomsnitt ± standardavvik (normalfordelte data, som veggbevegelsesscoreindeks), median og interkvartil (25., 75.) område (ikke-normalfordelte data, som B-linjer) eller pr. cent-frekvens (kategoriske data, for eksempel tilstedeværelse eller fravær av alvorlig mitralregurgitasjon), med absolutte tall. En-prøve-sammenligninger vil bli utført ved bruk av Wilcoxon-testen, og kjikvadrattesten uten Fishers korreksjon for kategoriske data. Hendelsesrater vil bli estimert med Kaplan-Meier-kurver og sammenlignet med log-rank test. Univariable analyser av Cox proporsjonale faremodeller vil bli utført for å vurdere sammenhengen mellom hver kandidatvariabel og utfall. Alle variabler med P <0,20 ved univariabel analyse vil bli vurdert som kandidatvariabler for de multivariable analysene. Godheten til modellene vil være basert på C-statistikk og dens varianter, justering for optimisme ved å bruke bootstrap-replikasjoner (minst 1000). En mottakerdriftskarakteristikkanalyse vil bli brukt for å få den beste prognostiske prediktoren for de individuelle SE-variablene. Vi vil også analysere dataene etter en klinisk veiledet trinnvis prosedyre, hvor variablene ble inkludert i modellen i samme rekkefølge som de faktisk vurderes av kardiologen. Statistisk signifikans vil bli satt til p<0,05.

Kvalitetskontroll

Det er velkjent at den diagnostiske ytelsen til SE er nært knyttet til ekspertisen til kardiolog-ekkokardiografen som utfører testen, siden evalueringen av regional veggbevegelse er subjektiv og kvalitativ, med betydelig variasjon selv blant erfarne sentre med ubestridt rykte (1). Reproduserbarheten og nøyaktigheten av veggbevegelsesavlesning kan økes betydelig med begrenset trening (2) og gjennom utvikling av konservative, forhåndsspesifiserte lesekriterier (4). Derfor er kvalitetskontroll av den diagnostiske ytelsen i de ulike laboratoriene et must for å legge inn meningsfull informasjon i databanken. Byrden med kvalitetskontroll ligger på navet til hovedetterforskeren i hvert delprosjekt, der ulike eikersentre kan samles. For det generelle prosjektet er knutepunktsenteret for regional veggbevegelsesanalyse Pisa-CNR, i koordinering med hovedetterforskeren. Det er fem forskjellige nivåer av kvalitetskontroll, med økende grad av kompleksitet:

1. Nivå 1, forutsetning: en volumaktivitet i laboratoriet på minst 100 SE-tester per år, som er kravet for legitimasjon av SE-aktivitet av vitenskapelige samfunn
2. Nivå 2, eikersentre leser hub SE-bilder, bestående av 20 utvalgte studier for regional veggbevegelsesanalyse. Konkordansen krever identifisering av testnegativitet/positivitet og, i positive tester, korrekt lokalisering av den iskemiske sonen. For hver test gis det en flervalgstest med 6 svar. Kriteriet på ≥ 90 % konkordans (minst 18 av 20 studier) kreves, som tidligere beskrevet for førstegenerasjons SE multisenterstudier (4).
3. Nivå 3, hub-sentre leser eikersenterstudier, bestående av 20 påfølgende studier av hvilken som helst kvalitet registrert av eikersenteret. Kriteriet på ≥ 80 % konkordans (minst 16 av 20 studier) kreves, som tidligere beskrevet for førstegenerasjons SE multisenterstudier (4).
4. Nivå 4, kjernelablesing. Alle sentre bør gi full tilgang til bilder av SE-studier lagt inn i databanken for revisjon eller lesing av kjernelaboratoriet, som er standarden for spesifikke delprosjekter som nummer 10 for genetisk SE, når alt må gjøres for å minimere variasjonen og en enkelt leser vil analysere alle studier anskaffet av forskjellige sentre, som kreves av anbefalinger for små til mellomstore utvalgsstudier, når ressursene tillater det (4).
5. Nivå 5, spesifikke protokoller kvalitetskontroll. Selv om SE-kvalitetskontrollen har vist seg å fungere godt for regional veggbevegelsesanalyse, involverer nye SE-applikasjoner forskjellige parametere, metodikk for anskaffelse og lesekriterier. Derfor, for hvert delprosjekt, organiseres en nettbasert opplæringsøkt og kvalitetskontroll av det spesifikke navsenteret og hovedetterforskeren for å sikre konsistens i data (4). Hovedetterforskeren for hvert delprosjekt vil utarbeide et sett med 20 studier med hvile-stressbilder. For hver test gis det en flervalgsprøve med 6 svar (kun 1 riktig). Kriteriet på ≥90 % samsvar (minst 18 av 20 studier) er påkrevd. De spesifikke tegnene som er testet for sertifisering er: endediastoliske og endesystoliske volumendringer (protokoll 1); B-linjer (protokoll 2, 4, 6 og 9); venstre ventrikkel utstrømningskanal gradient (protokoll 3 og 10); E/e' (protokoll 4); mitral regurgitasjon kvantitativ vurdering (protokoll 5); aortastenose kvantitativ vurdering (protokoll 5); høyre ventrikkelfunksjon (protokoll 7); målinger av systolisk lungearterietrykk under stress (protokoll 8); koronar strømningshastighetsreserve (protokoll 9); venstre ventrikkelelastanse (protokoll 9); global langsgående belastning (protokoll 4 og 10).

Denne studien er også ment som et spesielt nivå av frivillig akkreditering og ekspertise innen det spesifikke interessefeltet, godt over volumaktivitetskriteriene som kreves av retningslinjer. Akkrediteringsprosessen drives og sertifiseres av det italienske vitenskapelige foreningen for ekkokardiografi strengt etter kriterier og prosedyrer fra European Association of cardiovascular imaging for å sikre standardisering og uavhengighet av prosessen. Når ikke annet er spesifisert, utføres hvile- og SE-målinger i henhold til de siste fellesanbefalingene fra europeiske og nordamerikanske samfunn (4).

Overordnet studiedesign Vi vil samle erfaringene fra italienske, brasilianske, ungarske og serbiske SE-laboratorier i løpet av 5-årsperioden fra 2016 til 2020. I denne bredere rammen vil 10 delprosjekter ta for seg spesifikke pasienters undergrupper. Målpopulasjonen varierer fra 250 pasientprøver for protokoller fokusert på spesifikke sykdommer (som protokoll 7 i reparert tetralogi av Fallot) til 2500 for protokoller om hjertesvikt (nummer 2) til 5000 til alle som kommer med kjent eller mistenkt CAD testet med nye indekser (nummer 9).

Ulike studieprosjekter vil dekke hele spekteret av sykdom, alder og klinisk status til aktuelle pasienter. De rekrutterte deltakerne er "de friskeste i brønnen" (superfitte idrettsutøvere som går inn i prosjekt 6), de "bekymrede brønnene" (unge førstegradsslektninger til pasienter med hypertrofisk kardiomyopati eller kjente former for dilatert kardiomyopati eller pulmonal arteriell hypertensjon, i prosjektet 10), de "mistenkte syke" (for eksempel pasienter med mistanke om diastolisk hjertesvikt eller CAD som i prosjekt 4 og 9), opp til den sykeste av de syke (for eksempel pasienter med avansert hjertesvikt eller hjerteklaffsykdom som går inn i prosjekt 1 , 2 og 5). En viss grad av overlapping er uunngåelig tilstede for noen prosjekter, for eksempel med emner som er kvalifisert for prosjekt 2 som også kan rekrutteres til prosjekt 1 (hvis de gjennomgår hjerteresynkroniseringsterapi) eller for prosjekt 5 (hvis de har hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon). Over tid kan pasienter flytte fra ett prosjekt til et annet: for eksempel kan førstegradsslektninger til hypertrofiske kardiomyopatipasienter med negativ fenotype som er registrert i prosjekt 10, utvikle åpenbare former for sykdom og bli registrert i prosjekt 3. Alle disse potensielle gråsonesituasjonene vil lett kunne identifiseres i individuelle SE-rapporter.

Selv om rammen hovedsakelig vil være det italienske kardiologiske samfunnet, vil alle viktige dokumenter være skrevet på engelsk, og vi planlegger å utvide prosjektet til andre lokalsamfunn med lang historie med samarbeid og erfaring i multisenterforsøk. Brasilianske, ungarske og serbiske sentre rekrutterer allerede og flere laboratorier fra andre land går nå inn i akkrediteringsprosessen. Prosjektet er nysgjerrighetsdrevet, uavhengig av sponsorer, og klinisk orientert. Etter planleggings- og oppstartsfasen er imidlertid støtte fra offentlige eller private finansieringsorganer eller industrier mulig – forutsatt at den er ubegrenset og ikke på noen måte forstyrrer datainnsamling og analyse.

Det gis ingen bonusutbetaling for fagrekruttering og faghenvisning. Påmeldte pasienter henvises til SE-laboratoriet for klinisk drevne indikasjoner. Hver pasient signerer et informert samtykkeskjema som tillater vitenskapelig bruk av data, med respekt for personvernrettigheter, på testtidspunktet. Studieprosjektet ble sendt inn av koordineringssenteret til hovedetterforskeren 31. januar 2016 og godkjent i sin reviderte form av Roma-1 etisk komité 20. juli 2016 (protokollnummer 1487/Lazio1). Etikkkomiteens godkjenning vil bli søkt av hvert deltakende senter, etter behov.