Stress Echo 2020 - Die internationale Stress Echo Studie (SE2020)

In einem prospektiven, multizentrischen, internationalen Beobachtungsstudiendesign werden > 100 SE-Labore mit einer systematischen Sammlung klinischer, Labor- und Bildgebungsdaten zum Zeitpunkt der SE und mit strukturierten Follow-up-Informationen mindestens nach 6 Monaten und 1 Jahr vernetzt bis 3 Jahre für spezifische Protokolle. Für alle Gruppen besteht das Hauptziel darin, die Durchführbarkeit mehrerer SE-Indizes bei der Bewertung von Patienten mit bekannter oder vermuteter spezifischer Krankheit zu bewerten (1,2,3). Das sekundäre Ziel besteht darin, den Wert jedes dieser Parameter bei der Vorhersage der funktionellen Beeinträchtigung zu bewerten. Das tertiäre Ziel ist es, den prognostischen Wert von SE-Indizes für die prognostische Stratifizierung der Erkrankung mittel-langfristig zu beurteilen.

Das Studientheater ist das internationale Netzwerk der kardiologischen SE-Labors, und die Studie wird von der italienischen Gesellschaft für Echokardiographie unterstützt und gefördert. Ausgangspunkt der Rekrutierungsphase war eine kürzlich durchgeführte elektronische Umfrage der Italienischen Gesellschaft für Echokardiographie, die 2015 134 Labore mit SE-Aktivitäten mit mittlerem (> 100/Jahr) bis hohem Volumen (> 400/Jahr) zensierte, die präzise befragt wurden für Interesse an einer Teilnahme an SE2020. Der Rekrutierungsplan prognostiziert 500 Patienten bis Ende 2016, mit einer Verdoppelung der Rekrutierungsrate in den Folgejahren, parallel zu einer steigenden Zahl an rekrutierenden Labors, die die Qualitätskontrollkriterien erfüllen und die Zielzahl von 100 am Ende des 5. Jahresplan (4).

Datenerhebung Belastungsprotokolle sind gemäß den aktuellen Richtlinien der europäischen und nordamerikanischen wissenschaftlichen Gesellschaften harmonisiert, wobei Übungen in halber Rückenlage und pharmakologische Belastungsdosen bis zu 40 mcg/kg/min für Dobutamin und bis zu 0,84 mg/kg in 6 min für Dobutamin empfohlen werden Dipyridamol und bis zu einem 4-Minuten-Schritt von 200 Mikrogramm/kg/Minute für Adenosin. Mit Dobutamin kann Atropin (bis zu 1 mg) bei Patienten mit Verdacht auf CAD (Protokoll 9) verabreicht werden und ist mit einer höheren Komplikationsrate bei Patienten mit neuropsychiatrischen Symptomen in der Vorgeschichte, eingeschränkter linksventrikulärer Funktion oder kleinem Körper verbunden Habitus. Die maximal zulässige Dobutamin-Dosis beträgt 20 mcg/kg/min bei Patienten mit Aortenstenose, bei denen höhere Dosen weniger sicher und wahrscheinlich unnötig sind (3). Alle Labors teilen sich ein standardisiertes Fallberichtsformular, das in einem Datenbankformat kodiert ist, um das Abrufen und die Kommunikation zu erleichtern. Für Anwendungen außerhalb von CAD und für CAD-Tests mit gefäßerweiternder Belastung wird kein Atropin zusätzlich zur pharmakologischen Belastung gegeben. Obwohl die Datenerfassung mit einem speziellen projektspezifischen Fallberichtsformular zulässig ist, empfehlen wir die Implementierung eines speziellen, kostenlosen Ad-hoc-Systems für die Datenspeicherung und -berichterstattung, das am National Research Council, Institute of Clinical Physiology, entwickelt wurde. Die Software bietet eine geeignete Informatikinfrastruktur für die SE 2020 Italienische multizentrische Studie mit einer intuitiven grafischen Benutzeroberfläche, einem auffälligen Grafikformat und einer bequemen Berichtsoption. Es könnte den Kompromiss zwischen den nach wissenschaftlichen Standards erforderlichen umfassenden Informationen und der reibungslosen Arbeitsablaufpriorität von geschäftigen, hochvolumigen, klinisch orientierten Aktivitäten darstellen. Die Software wurde auf Italienisch entwickelt und getestet und die Übersetzung der letzten Version in andere Sprachen (Englisch, Portugiesisch und Serbisch) ist derzeit in Arbeit.

Datenanalyse Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (normalverteilte Daten, z. B. Wandbewegungsindex), Median und Interquartilbereich (25., 75.) (nicht normalverteilte Daten, z. B. B-Linien) oder per ausgedrückt Cent-Häufigkeit (kategorische Daten, z. B. Vorhandensein oder Fehlen einer schweren Mitralinsuffizienz), mit absoluten Zahlen. Ein-Stichproben-Vergleiche werden unter Verwendung des Wilcoxon-Tests und des Chi-Quadrat-Tests ohne Fisher-Korrektur für kategoriale Daten durchgeführt. Ereignisraten werden mit Kaplan-Meier-Kurven geschätzt und mit dem Log-Rank-Test verglichen. Univariable Analysen durch Cox-Proportional-Hazards-Modelle werden durchgeführt, um die Assoziation zwischen jeder Kandidatenvariablen und dem Ergebnis zu bewerten. Alle Variablen mit P <0,20 nach univariabler Analyse werden als Kandidatenvariablen für die multivariable Analyse betrachtet. Die Anpassungsgüte der Modelle basiert auf C-Statistiken und ihren Varianten, wobei Optimismus mithilfe von Bootstrap-Replikationen (mindestens 1000) angepasst wird. Eine Empfängerbetriebscharakteristikanalyse wird verwendet, um den besten prognostischen Prädiktor für die einzelnen SE-Variablen zu erhalten. Wir werden die Daten auch nach einem klinisch geführten schrittweisen Verfahren analysieren, wobei die Variablen in der gleichen Reihenfolge in das Modell aufgenommen wurden, in der sie tatsächlich vom Kardiologen berücksichtigt werden. Die statistische Signifikanz wird auf p < 0,05 festgelegt.

Qualitätskontrolle

Es ist allgemein bekannt, dass die diagnostische Leistung von SE eng mit dem Fachwissen des Kardiologen-Echokardiographen zusammenhängt, der den Test durchführt, da die Bewertung der regionalen Wandbewegung subjektiv und qualitativ ist, mit erheblichen Schwankungen selbst zwischen erfahrenen Zentren mit unbestrittenem Ruf (1). Die Reproduzierbarkeit und Genauigkeit der Wandbewegungsablesung kann mit begrenztem Training (2) und durch die Entwicklung konservativer, vorab festgelegter Lesekriterien (4) erheblich gesteigert werden. Daher ist eine Qualitätskontrolle der diagnostischen Leistung in den verschiedenen Labors ein Muss, um aussagekräftige Informationen in die Datenbank einzugeben. Die Last der Qualitätskontrolle liegt beim Zentrum des Hauptforschers jedes Teilprojekts, wo verschiedene Sprachzentren zusammenlaufen können. Für das allgemeine Projekt ist Pisa-CNR das Zentrum für die regionale Wandbewegungsanalyse in Abstimmung mit dem Hauptforscher. Es gibt fünf verschiedene Ebenen der Qualitätskontrolle mit zunehmender Komplexität:

1. Stufe 1, Voraussetzung: eine Volumenaktivität des Labors von mindestens 100 SE-Tests pro Jahr, was die Voraussetzung für die Anerkennung der SE-Aktivität durch wissenschaftliche Gesellschaften ist
2. Ebene 2, Speichenzentren lesen Naben-SE-Bilder, bestehend aus 20 ausgewählten Studien für die regionale Wandbewegungsanalyse. Die Konkordanz erfordert die Identifizierung von Testnegativität/Positivität und bei positiven Tests die korrekte Lokalisierung der ischämischen Zone. Für jeden Test wird ein Multiple-Choice-Test mit 6 Antworten gegeben. Das Kriterium einer Übereinstimmung von ≥ 90 % (mindestens 18 von 20 Studien) ist erforderlich, wie zuvor für SE-Multicenter-Studien der ersten Generation beschrieben (4).
3. Stufe 3, Hub-Zentren lesen Sprachzentren-Studien, bestehend aus 20 aufeinanderfolgenden Studien beliebiger Qualität, die vom Sprachzentrum aufgezeichnet wurden. Das Kriterium einer Konkordanz von ≥ 80 % (mindestens 16 von 20 Studien) ist erforderlich, wie zuvor für SE-Multicenterstudien der ersten Generation beschrieben (4).
4. Level 4, Core-Lab-Reading. Alle Zentren sollten vollen Zugriff auf Bilder von SE-Studien gewähren, die in die Datenbank zur Prüfung oder zum Lesen durch Kernlaboratorien eingegeben wurden, was der Standard für bestimmte Teilprojekte wie Nummer 10 für genetische SE ist, wenn alle Anstrengungen unternommen werden müssen, um die Variabilität zu minimieren und ein einziges Lesegerät analysiert alle Studien, die von verschiedenen Zentren erworben wurden, wie es die Empfehlungen für Studien mit kleinen bis mittleren Stichproben erfordern, wenn die Ressourcen dies zulassen (4).
5. Stufe 5, Qualitätskontrolle spezifischer Protokolle. Obwohl sich die SE-Qualitätskontrolle als gut für die regionale Wandbewegungsanalyse erwiesen hat, umfassen neuartige SE-Anwendungen andere Parameter, Erfassungsmethoden und Lesekriterien. Daher wird für jedes Teilprojekt eine webbasierte Schulungssitzung und Qualitätskontrolle vom jeweiligen Hub-Zentrum und dem Hauptforscher organisiert, um die Konsistenz der Daten sicherzustellen (4). Der Hauptforscher jedes Teilprojekts erstellt einen Satz von 20 Studien mit Ruhe-Stress-Bildern. Für jeden Test wird ein Multiple-Choice-Test mit 6 Antworten gegeben (nur 1 richtig). Das Kriterium einer Übereinstimmung von ≥90 % (mindestens 18 von 20 Studien) ist erforderlich. Die für die Zertifizierung getesteten spezifischen Anzeichen sind: enddiastolische und endsystolische Volumenänderungen (Protokoll 1); B-Linien (Protokoll 2, 4, 6 und 9); linksventrikulärer Ausflusstraktgradient (Protokoll 3 und 10); E/e' (Protokoll 4); quantitative Bewertung der Mitralinsuffizienz (Protokoll 5); quantitative Bewertung der Aortenstenose (Protokoll 5); rechtsventrikuläre Funktion (Protokoll 7); systolische Lungenarteriendruckmessungen während Stress (Protokoll 8); koronare Flussgeschwindigkeitsreserve (Protokoll 9); linksventrikuläre Elastanz (Protokoll 9); globale Längsdehnung (Protokoll 4 und 10).

Diese Studie ist auch als ein besonderes Maß an freiwilliger Akkreditierung und Expertise in dem spezifischen Interessengebiet gedacht, das weit über den von Richtlinien geforderten Kriterien für Volumenaktivitäten liegt. Der Akkreditierungsprozess wird von der italienischen wissenschaftlichen Gesellschaft für Echokardiographie streng nach den Kriterien und Verfahren der europäischen Vereinigung für kardiovaskuläre Bildgebung durchgeführt und zertifiziert, um die Standardisierung und Unabhängigkeit des Prozesses zu gewährleisten. Wenn nicht anders angegeben, werden Ruhe- und SE-Messungen gemäß den neuesten gemeinsamen Empfehlungen der europäischen und nordamerikanischen Gesellschaften durchgeführt (4).

Gesamtdesign der Studie Wir werden die Erfahrungen italienischer, brasilianischer, ungarischer und serbischer SE-Labore über einen Zeitraum von 5 Jahren von 2016 bis 2020 sammeln. In diesem breiteren Rahmen werden sich 10 Teilprojekte mit bestimmten Untergruppen von Patienten befassen. Die Zielpopulation reicht von Proben mit 250 Patienten für Protokolle, die sich auf bestimmte Krankheiten konzentrieren (z. B. Protokoll 7 bei reparierter Fallot-Tetralogie), über 2.500 für Protokolle zu Herzinsuffizienz (Nummer 2) bis hin zu 5.000 Patienten mit bekannter oder vermuteter KHK, mit denen getestet wurde Romanindizes (Nummer 9).

Verschiedene Studienprojekte werden das gesamte Krankheitsspektrum, Alter und den klinischen Status aktueller Patienten abdecken. Die rekrutierten Teilnehmer sind „die Guten der Guten“ (superfitte Athleten, die in Projekt 6 einsteigen), die „Besorgten Gesunden“ (junge Verwandte ersten Grades von Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie oder bekannten Formen der dilatativen Kardiomyopathie oder der pulmonalen arteriellen Hypertonie, im Projekt 10), den „Verdachtskranken“ (zum Beispiel Patienten mit Verdacht auf diastolische Herzinsuffizienz oder KHK wie in den Projekten 4 und 9) bis hin zu den Kranksten der Kranken (zum Beispiel Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz oder Herzklappenerkrankung, die in die Projekte 1 eintreten , 2 und 5). Bei manchen Projekten ist ein gewisses Maß an Überschneidung unvermeidbar, z. B. bei Probanden, die für Projekt 2 geeignet sind und auch für Projekt 1 (wenn sie sich einer kardialen Resynchronisationstherapie unterziehen) oder für Projekt 5 (wenn sie eine Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion haben) rekrutierbar sind. Im Laufe der Zeit können Patienten von einem Projekt zum anderen wechseln: Beispielsweise können Verwandte ersten Grades von Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie mit negativem Phänotyp, die in Projekt 10 aufgenommen wurden, später offensichtliche Formen der Krankheit entwickeln und in Projekt 3 aufgenommen werden. Alle diese potenziellen Grauzonensituationen werden in einzelnen SE-Berichten leicht identifiziert.

Obwohl der Rahmen hauptsächlich die italienische kardiologische Gemeinschaft sein wird, werden alle wesentlichen Dokumente in englischer Sprache verfasst, und wir planen, das Projekt auf andere Gemeinschaften mit langjähriger Zusammenarbeit und Erfahrung in multizentrischen Studien auszudehnen. Brasilianische, ungarische und serbische Zentren rekrutieren bereits und weitere Labore aus anderen Ländern treten nun in den Akkreditierungsprozess ein. Das Projekt ist von Neugier getrieben, unabhängig von Sponsoren und klinisch orientiert. Nach der Planungs- und Anlaufphase ist jedoch eine Förderung durch öffentliche oder private Förderstellen oder Industrien möglich – sofern diese uneingeschränkt erfolgt und die Datenerhebung und -analyse in keiner Weise beeinträchtigt.

Es gibt keine Bonuszahlung für die Rekrutierung und Vermittlung von Probanden. Eingeschriebene Patienten werden für klinisch bedingte Indikationen an das SE-Labor überwiesen. Jeder Patient unterzeichnet zum Zeitpunkt des Tests eine Einverständniserklärung, die die wissenschaftliche Nutzung der Daten unter Wahrung der Datenschutzrechte erlaubt. Das Studienprojekt wurde am 31. Januar 2016 vom Koordinierungszentrum des Hauptprüfers eingereicht und am 20. Juli 2016 in überarbeiteter Form von der Rom-1-Ethikkommission genehmigt (Protokollnummer 1487/Lazio1). Die Zustimmung der Ethikkommission wird bei Bedarf von jedem teilnehmenden Zentrum eingeholt.