Stress Echo 2020 - O Estudo Internacional Stress Echo (SE2020)

Em um projeto de estudo prospectivo, multicêntrico, internacional e observacional, > 100 laboratórios SE serão conectados em rede com coleta sistemática de dados clínicos, laboratoriais e de imagem no momento do SE e com informações estruturadas de acompanhamento pelo menos em 6 meses e 1 ano, até a 3 anos para protocolos específicos. Para todos os grupos, o objetivo principal é avaliar a viabilidade de vários índices de SE na avaliação de pacientes com doença específica conhecida ou suspeita (1,2,3). O objetivo secundário é avaliar o valor de cada um desses parâmetros na previsão do comprometimento funcional. O objetivo terciário é avaliar o valor prognóstico dos índices SE para a estratificação prognóstica da doença a médio-longo prazo.

O teatro do estudo é a rede internacional de laboratórios de cardiologia SE, e o estudo é endossado e promovido pela Sociedade Italiana de Ecocardiografia. O ponto de partida da fase de recrutamento foi uma pesquisa eletrônica recente da Sociedade Italiana de Ecocardiografia, em 2015, censurando 134 laboratórios com atividades SE de volume moderado (>100/ano) a alto (>400/ano), que foram interrogados com precisão pelo interesse em participar do SE2020. O plano de recrutamento prevê 500 doentes até ao final de 2016, com duplicação da taxa de inscrição nos anos seguintes, a par do aumento do número de laboratórios de recrutamento cumprindo critérios de controlo de qualidade, atingindo a meta de 100 no final do 5.º ano. calendário anual (4).

Coleta de dados Os protocolos de estresse são harmonizados de acordo com as recentes diretrizes das sociedades científicas européias e norte-americanas, com exercícios semi-supinos recomendados e dosagens de estresse farmacológico de até 40 mcg/kg/min para dobutamina, até 0,84 mg/kg em 6 min para dipiridamol, e até um passo de 4 min de 200 µg/kg/min para adenosina. Com dobutamina, atropina (até 1 mg) pode ser administrada em pacientes com suspeita de DAC (protocolo 9) e está associada a maior taxa de complicações naqueles com história de sintomas neuropsiquiátricos, função ventricular esquerda reduzida ou corpo pequeno habitus. A dose máxima permitida de dobutamina é de 20 mcg/kg/min em pacientes com estenose aórtica, nos quais doses mais altas são menos seguras e provavelmente desnecessárias (3). Todos os laboratórios compartilharão um formulário de relato de caso padronizado codificado em um formato de banco de dados para facilitar a recuperação e a comunicação. Para aplicações fora de DAC e para testes de DAC com estresse vasodilatador, nenhuma atropina é administrada além do estresse farmacológico. Embora a coleta de dados com um formulário de relatório de caso específico do projeto seja permitida, encorajamos a implementação de um sistema ad hoc dedicado e gratuito para armazenamento de dados e relatórios desenvolvidos no National Research Council, Institute of Clinical Physiology. O software fornece uma infraestrutura de informática adequada para o estudo multicêntrico italiano SE 2020, com uma interface gráfica intuitiva, formato gráfico atraente e opção de relatório conveniente. Poderia representar a compensação entre as informações abrangentes exigidas pelos padrões científicos e a prioridade suave do fluxo de trabalho de atividades movimentadas, de alto volume e orientadas clinicamente. O software foi desenvolvido e testado em italiano e a tradução da última versão para outros idiomas (inglês, português e sérvio) está em andamento.

Análise de dados Os dados serão expressos como média ± desvio padrão (dados normalmente distribuídos, como índice de pontuação de movimento da parede), mediana e faixa interquartil (25º, 75º) (dados não normalmente distribuídos, como linhas B) ou por frequência cent (dados categóricos, como presença ou ausência de regurgitação mitral grave), com números absolutos. Comparações de uma amostra serão realizadas usando o teste de Wilcoxon e o teste qui-quadrado sem correção de Fisher para dados categóricos. As taxas de eventos serão estimadas com curvas de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste de log-rank. Análises univariadas por modelos de riscos proporcionais de Cox serão realizadas para avaliar a associação entre cada variável candidata e o desfecho. Todas as variáveis ​​com P<0,20 pela análise univariada serão consideradas variáveis ​​candidatas para as análises multivariadas. A qualidade do ajuste dos modelos será baseada em estatísticas C e suas variantes, ajustando para otimismo usando replicações bootstrap (pelo menos 1000). Uma análise das características operacionais do receptor será usada para obter o melhor preditor de prognóstico para as variáveis ​​individuais do SE. Também analisaremos os dados de acordo com um procedimento stepwise guiado clinicamente, onde as variáveis ​​foram incluídas no modelo na mesma ordem em que são realmente consideradas pelo cardiologista. A significância estatística será estabelecida em p<0,05.

Controle de qualidade

Sabe-se que o desempenho diagnóstico do SE está intimamente relacionado ao nível de expertise do cardiologista-ecocardiografista que realiza o exame, pois a avaliação da motilidade regional é subjetiva e qualitativa, com considerável variabilidade mesmo entre centros experientes e de reputação indiscutível (1). A reprodutibilidade e a precisão da leitura do movimento da parede podem ser substancialmente aumentadas com treinamento limitado (2) e por meio do desenvolvimento de critérios de leitura conservadores e pré-especificados (4). Portanto, o controle de qualidade do desempenho diagnóstico nos vários laboratórios é essencial para inserir informações significativas no banco de dados. O ônus do controle de qualidade está no centro central do investigador principal de cada subprojeto, onde vários centros porta-vozes podem convergir. Para o projeto geral, o centro central para análise regional de movimento de parede é Pisa-CNR, em coordenação com o investigador principal. Existem cinco níveis diferentes de controle de qualidade, com níveis crescentes de complexidade:

1. Nível 1, pré-requisito: um volume de atividade do laboratório de pelo menos 100 testes SE por ano, que é o requisito para credenciamento da atividade SE por sociedades científicas
2. Nível 2, os centros de raios leem as imagens do hub SE, consistindo em 20 estudos selecionados para análise regional do movimento da parede. A concordância requer a identificação da negatividade/positividade do teste e, nos testes positivos, a localização correta da zona isquêmica. Para cada teste, um teste de 6 respostas de múltipla escolha é aplicado. O critério de concordância ≥ 90% (pelo menos 18 de 20 estudos) é necessário, conforme descrito anteriormente para estudos multicêntricos de SE de primeira geração (4).
3. Nível 3, centros hub leem estudos de centros spoke, consistindo em 20 estudos consecutivos de qualquer qualidade registrados pelo centro spoke. O critério de ≥ 80% de concordância (pelo menos 16 de 20 estudos) é necessário, conforme descrito anteriormente para estudos multicêntricos SE de primeira geração (4).
4. Nível 4, leitura básica do laboratório. Todos os centros devem conceder acesso total às imagens dos estudos SE inseridos no banco de dados para auditoria ou leitura pelo laboratório core lab, que é o padrão para subprojetos específicos, como o número 10 para SE genético, quando todos os esforços devem ser feitos para minimizar a variabilidade e um único leitor analisará todos os estudos adquiridos por diferentes centros, conforme exigido pelas recomendações para estudos de amostra pequena a média, quando os recursos permitirem (4).
5. Nível 5, protocolos específicos de controle de qualidade. Embora o controle de qualidade SE tenha provado funcionar bem para análise regional de movimento de parede, novas aplicações SE envolvem diferentes parâmetros, metodologia de aquisição e critérios de leitura. Portanto, para cada subprojeto, uma sessão de treinamento baseada na web e controle de qualidade é organizada pelo centro central específico e pelo investigador principal para garantir a consistência dos dados (4). O investigador principal de cada subprojeto preparará um conjunto de 20 estudos com imagens de repouso-estresse. Para cada teste, é dado um teste de 6 respostas de múltipla escolha (apenas 1 correta). O critério de concordância ≥90% (pelo menos 18 de 20 estudos) é necessário. Os sinais específicos testados para certificação são: alterações do volume diastólico final e sistólico final (protocolo 1); linhas B (protocolo 2, 4, 6 e 9); gradiente da via de saída do ventrículo esquerdo (protocolo 3 e 10); E/e' (protocolo 4); avaliação quantitativa da regurgitação mitral (protocolo 5); avaliação quantitativa da estenose aórtica (protocolo 5); função ventricular direita (protocolo 7); medidas da pressão arterial pulmonar sistólica durante o estresse (protocolo 8); reserva de velocidade de fluxo coronário (protocolo 9); elastância ventricular esquerda (protocolo 9); deformação longitudinal global (protocolo 4 e 10).

Este estudo também pretende ser um nível especial de credenciamento voluntário e especialização no campo específico de interesse, bem acima dos critérios de volume de atividade solicitados pelas diretrizes. O processo de acreditação é executado e certificado pela sociedade científica italiana de ecocardiografia seguindo rigorosamente os critérios e procedimentos da associação europeia de imagem cardiovascular para garantir a padronização e independência do processo. Quando não especificado de outra forma, as medidas de repouso e SE são realizadas de acordo com as últimas recomendações conjuntas das sociedades européia e norte-americana (4).

Desenho geral do estudo Coletaremos a experiência dos laboratórios SE italianos, brasileiros, húngaros e sérvios durante o período de 5 anos de 2016 a 2020. Nesta estrutura mais ampla, 10 subprojetos abordarão subconjuntos de pacientes específicos. A população-alvo varia de 250 amostras de pacientes para protocolos focados em doenças específicas (como o protocolo 7 em tetralogia de Fallot reparada) a 2.500 para protocolos de insuficiência cardíaca (número 2) a 5.000 para todos os recém-chegados com DAC conhecida ou suspeita testados com novos índices (número 9).

Diferentes projetos de estudo cobrirão todo o espectro da doença, idade e estado clínico dos pacientes atuais. Os participantes recrutados são "os mais saudáveis" (atletas superfit que entram no projeto 6), os "bem preocupados" (jovens parentes de primeiro grau de pacientes com cardiomiopatia hipertrófica ou formas familiares de miocardiopatia dilatada ou hipertensão arterial pulmonar, no projeto 10), os "doentes suspeitos" (por exemplo, pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca diastólica ou DAC como nos projetos 4 e 9), até os mais doentes dos doentes (por exemplo, pacientes com insuficiência cardíaca avançada ou valvopatia que entram nos projetos 1 , 2 e 5). Algum grau de sobreposição está inevitavelmente presente em alguns projetos, por exemplo, com indivíduos elegíveis para o projeto 2 que também são recrutáveis ​​para o projeto 1 (se forem submetidos à terapia de ressincronização cardíaca) ou para o projeto 5 (se tiverem insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada). Com o tempo, os pacientes podem mudar de um projeto para outro: por exemplo, parentes de primeiro grau de pacientes com cardiomiopatia hipertrófica com fenótipo negativo inscritos no projeto 10 podem posteriormente desenvolver formas manifestas da doença e serem inscritos no projeto 3. Todas essas possíveis situações de zona cinzenta serão prontamente identificadas em relatórios SE individuais.

Embora o cenário seja principalmente a comunidade cardiológica italiana, todos os documentos essenciais serão escritos em inglês e planejamos estender o projeto a outras comunidades com longa história de cooperação e experiência em ensaios multicêntricos. Centros brasileiros, húngaros e sérvios já estão recrutando e outros laboratórios de outros países estão entrando em processo de credenciamento. O projeto é motivado pela curiosidade, independente de patrocinadores e orientado clinicamente. No entanto, após a fase de planejamento e start-up, é possível o apoio de agências de fomento ou indústrias públicas ou privadas - desde que irrestrito e que não interfira de forma alguma na coleta e análise de dados.

Não há pagamento de bônus para recrutamento de sujeitos e indicação de sujeitos. Os pacientes inscritos são encaminhados ao laboratório SE para indicações clínicas. Cada paciente assina um formulário de consentimento informado permitindo a utilização científica dos dados, respeitando os direitos de privacidade, no momento do teste. O projeto do estudo foi submetido pelo centro coordenador do investigador principal em 31 de janeiro de 2016 e aprovado em sua forma revisada pelo comitê de ética Rome-1 em 20 de julho de 2016 (protocolo número 1487/Lazio1). A aprovação do comitê de ética será solicitada por cada centro participante, conforme necessário.