Stress Echo 2020 - De internationale stress-echo-studie (SE2020)

In een prospectieve, multicenter, internationale, observationele onderzoeksopzet zullen > 100 SE-labs worden genetwerkt met systematische verzameling van klinische, laboratorium- en beeldvormingsgegevens op het moment van SE en met gestructureerde vervolginformatie ten minste na 6 maanden en 1 jaar. tot 3 jaar voor specifieke protocollen. Voor alle groepen is het primaire doel om de haalbaarheid van verschillende indices van SE te evalueren bij de evaluatie van patiënten met een bekende of vermoedelijke specifieke ziekte (1,2,3). Het secundaire doel is om de waarde van elk van deze parameters te beoordelen bij het voorspellen van de functionele beperking. Het tertiaire doel is het beoordelen van de prognostische waarde van SE-indices voor prognostische stratificatie van de ziekte op middellange termijn.

Het studietheater is het internationale netwerk van cardiologische SE-laboratoria en de studie wordt onderschreven en gepromoot door de Italian Society of Echocardiography. Het startpunt van de wervingsfase was een recent elektronisch onderzoek door de Italian Society of Echocardiography, in 2015 waarbij 134 laboratoria werden gecensureerd met matige (> 100/jaar) tot grote (> 400/jaar) volume SE-activiteiten, die nauwkeurig werden ondervraagd voor interesse in deelname aan SE2020. Het wervingsplan voorspelt 500 patiënten tegen het einde van 2016, met een verdubbeling van het inschrijvingspercentage in de daaropvolgende jaren, parallel met het toenemende aantal wervingslaboratoria dat voldoet aan de kwaliteitscontrolecriteria, waarbij het beoogde aantal van 100 aan het einde van de 5- jaarplanning (4).

Gegevensverzameling Stressprotocollen zijn geharmoniseerd volgens recente richtlijnen van Europese en Noord-Amerikaanse wetenschappelijke genootschappen, waarbij semi-liggende oefeningen worden aanbevolen en farmacologische stressdoseringen tot 40 mcg/kg/min voor dobutamine, tot 0,84 mg/kg in 6 min voor dipyridamol, en tot een stap van 4 minuten van 200 microg/kg/min voor adenosine. Met dobutamine kan atropine (tot 1 mg) worden toegediend aan patiënten met vermoedelijke CAD (protocol 9), en het gaat gepaard met een hoger aantal complicaties bij patiënten met een voorgeschiedenis van neuropsychiatrische symptomen, verminderde linkerventrikelfunctie of een klein lichaam. gewoonte. De maximaal toegestane dosis dobutamine is 20 mcg/kg/min bij patiënten met aortastenose, bij wie hogere doses minder veilig en waarschijnlijk niet nodig zijn (3). Alle laboratoria zullen een gestandaardiseerd casusrapportformulier delen, gecodeerd in een databaseformaat om het ophalen en communiceren te vergemakkelijken. Voor toepassingen buiten CAD en voor CAD-testen met vaatverwijdende stress wordt geen atropine gegeven bovenop farmacologische stress. Hoewel gegevensverzameling met een speciaal projectspecifiek casusrapportageformulier is toegestaan, moedigen we de implementatie aan van een speciaal, gratis ad-hocsysteem voor gegevensopslag en rapportage, ontwikkeld door de National Research Council, Institute of Clinical Physiology. De software biedt een geschikte informatica-infrastructuur voor de SE 2020 Italiaanse multicenter-studie, met een intuïtieve grafische interface, een opvallend grafisch formaat en handige rapportagemogelijkheid. Het zou de wisselwerking kunnen vertegenwoordigen tussen de uitgebreide informatie die vereist is door wetenschappelijke standaarden en de soepele workflowprioriteit van drukke, grote, klinisch gestuurde activiteiten. De software is ontwikkeld en getest in het Italiaans en de vertaling van de laatste release in andere talen (Engels, Portugees en Servisch) is momenteel in volle gang.

Gegevensanalyse Gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie (normaal verdeelde gegevens, zoals score-index voor wandbeweging), mediaan en interkwartielbereik (25e, 75e) (niet-normaal verdeelde gegevens, zoals B-lijnen) of per centfrequentie (categorische gegevens, zoals aan- of afwezigheid van ernstige mitralisinsufficiëntie), met absolute aantallen. Vergelijkingen van één steekproef zullen worden uitgevoerd met behulp van de Wilcoxon-test en de chi-kwadraat-test zonder Fisher's correctie voor categorische gegevens. Gebeurtenispercentages zullen worden geschat met Kaplan-Meier-curven en worden vergeleken met de log-rank-test. Univariabele analyses door middel van Cox-modellen voor proportionele risico's zullen worden uitgevoerd om de associatie tussen elke kandidaatvariabele en uitkomst te beoordelen. Alle variabelen met P <0,20 door univariabele analyse worden beschouwd als kandidaatvariabelen voor de multivariabele analyses. De geschiktheid van de modellen zal gebaseerd zijn op C-statistieken en zijn varianten, waarbij voor optimisme wordt gecorrigeerd met behulp van bootstrap-replicaties (minstens 1000). Een analyse van de werkingskarakteristieken van de ontvanger zal worden gebruikt om de beste prognostische voorspeller voor de individuele SE-variabelen te verkrijgen. We zullen de gegevens ook analyseren volgens een klinisch begeleide stapsgewijze procedure, waarbij de variabelen in het model zijn opgenomen in dezelfde volgorde waarin ze daadwerkelijk door de cardioloog worden overwogen. De statistische significantie wordt vastgesteld op p<0,05.

Kwaliteitscontrole

Het is algemeen bekend dat de diagnostische prestatie van SE nauw verband houdt met het expertiseniveau van de cardioloog-echocardiograaf die de test uitvoert, aangezien de evaluatie van regionale wandbeweging subjectief en kwalitatief is, met aanzienlijke variabiliteit, zelfs tussen ervaren centra met een onbetwiste reputatie. (1). De reproduceerbaarheid en nauwkeurigheid van het lezen van wandbewegingen kan aanzienlijk worden verhoogd met beperkte training (2) en door de ontwikkeling van conservatieve, vooraf gespecificeerde leescriteria (4). Daarom is kwaliteitscontrole van de diagnostische prestaties in de verschillende laboratoria een must om zinvolle informatie in de databank te kunnen opnemen. De last van kwaliteitscontrole ligt bij het hubcentrum van de hoofdonderzoeker van elk subproject, waar verschillende spaakcentra kunnen samenkomen. Voor het algemene project is Pisa-CNR het centrale centrum voor analyse van regionale wandbewegingen, in coördinatie met de hoofdonderzoeker. Er zijn vijf verschillende niveaus van kwaliteitscontrole, met toenemende niveaus van complexiteit:

1. Niveau 1, vereiste: een volumeactiviteit van het laboratorium van ten minste 100 SE-tests per jaar, wat de vereiste is voor erkenning van SE-activiteit door wetenschappelijke verenigingen
2. Niveau 2, spaakcentra lezen hub SE-afbeeldingen, bestaande uit 20 geselecteerde onderzoeken voor regionale wandbewegingsanalyse. De concordantie vereist identificatie van testnegativiteit/positiviteit en, bij positieve tests, de juiste lokalisatie van de ischemische zone. Voor elke toets wordt een meerkeuzetoets met 6 antwoorden gegeven. Het criterium van ≥ 90% concordantie (ten minste 18 van de 20 onderzoeken) is vereist, zoals eerder beschreven voor SE-onderzoeken in meerdere centra van de eerste generatie (4).
3. Niveau 3, hubcentra lezen onderzoeken naar spaakcentra, bestaande uit 20 opeenvolgende onderzoeken van elke kwaliteit geregistreerd door het spaakcentrum. Het criterium van ≥ 80% concordantie (ten minste 16 van de 20 onderzoeken) is vereist, zoals eerder beschreven voor SE-onderzoeken in meerdere centra van de eerste generatie (4).
4. Niveau 4, lezen in het kernlaboratorium. Alle centra moeten volledige toegang verlenen tot afbeeldingen van SE-onderzoeken die in de databank zijn ingevoerd voor audit of lezing door het kernlaboratorium, wat de standaard is voor specifieke subprojecten zoals nummer 10 voor genetische SE, wanneer alles in het werk moet worden gesteld om de variabiliteit te minimaliseren en een enkele lezer analyseert alle onderzoeken die door verschillende centra zijn verworven, zoals vereist door aanbevelingen voor kleine tot middelgrote steekproefonderzoeken, wanneer de middelen dit toelaten (4).
5. Niveau 5, specifieke protocollen kwaliteitscontrole. Hoewel de SE-kwaliteitscontrole goed is gebleken voor regionale wandbewegingsanalyse, omvatten nieuwe SE-toepassingen andere parameters, acquisitiemethoden en leescriteria. Daarom wordt voor elk subproject een webgebaseerde trainingssessie en kwaliteitscontrole georganiseerd door het specifieke hubcentrum en de hoofdonderzoeker om de consistentie van de gegevens te verzekeren (4). De hoofdonderzoeker van elk deelproject bereidt een set van 20 onderzoeken voor met rust-stressbeelden. Voor elke test wordt een meerkeuzetest met 6 antwoorden gegeven (slechts 1 correct). Het criterium van ≥90% concordantie (ten minste 18 van de 20 onderzoeken) is vereist. De specifieke tekens die voor certificering zijn getest, zijn: einddiastolische en eindsystolische volumeveranderingen (protocol 1); B-lijnen (protocol 2, 4, 6 en 9); gradiënt linkerventrikeluitstroomtraject (protocol 3 en 10); E/e' (protocol 4); mitralisinsufficiëntie kwantitatieve beoordeling (protocol 5); aortastenose kwantitatieve beoordeling (protocol 5); rechterventrikelfunctie (protocol 7); systolische longslagaderdrukmetingen tijdens stress (protocol 8); coronaire stroomsnelheidsreserve (protocol 9); linker ventriculaire elasticiteit (protocol 9); globale longitudinale stam (protocol 4 en 10).

Deze studie is ook bedoeld als een speciaal niveau van vrijwillige accreditatie en expertise in het specifieke interessegebied, ruim boven de criteria voor volumeactiviteit die door richtlijnen worden vereist. Het accreditatieproces wordt beheerd en gecertificeerd door de Italiaanse wetenschappelijke vereniging voor echocardiografie, waarbij strikt de criteria en procedures van de Europese vereniging voor cardiovasculaire beeldvorming worden gevolgd om standaardisatie en onafhankelijkheid van het proces te waarborgen. Tenzij anders aangegeven, worden rust- en SE-metingen uitgevoerd volgens de meest recente gezamenlijke aanbevelingen van Europese en Noord-Amerikaanse verenigingen (4).

Algemeen onderzoeksontwerp We zullen de ervaring verzamelen van Italiaanse, Braziliaanse, Hongaarse en Servische SE-labs over de periode van 5 jaar van 2016 tot 2020. In dit bredere kader zullen 10 subprojecten zich richten op specifieke subgroepen van patiënten. De doelpopulatie varieert van steekproeven van 250 patiënten voor protocollen gericht op specifieke ziekten (zoals protocol 7 in herstelde tetralogie van Fallot) tot 2.500 voor protocollen over hartfalen (nummer 2) tot 5.000 voor iedereen met bekend of vermoed CAD getest met nieuwe indices (nummer 9).

Verschillende studieprojecten zullen het hele spectrum van ziekte, leeftijd en klinische status van huidige patiënten bestrijken. De geworven deelnemers zijn "the wellest of the well" (superfitte atleten die aan project 6 meedoen), de "bezorgde well" (jonge eerstegraads familieleden van patiënten met hypertrofische cardiomyopathie of bekende vormen van gedilateerde cardiomyopathie of pulmonale arteriële hypertensie, in project 10), de "vermoedelijke zieken" (bijvoorbeeld patiënten met verdenking op diastolisch hartfalen of CHZ zoals in projecten 4 en 9), tot aan de ziekste van de zieken (bijvoorbeeld patiënten met gevorderd hartfalen of hartklepaandoening die binnenkomen in projecten 1 , 2 en 5). Voor sommige projecten is onvermijdelijk enige overlap aanwezig, bijvoorbeeld met proefpersonen die in aanmerking komen voor project 2 die ook rekruteerbaar zijn voor project 1 (als ze cardiale resynchronisatietherapie ondergaan) of voor project 5 (als ze hartfalen hebben met behouden ejectiefractie). In de loop van de tijd kunnen patiënten van het ene project naar het andere overstappen: zo kunnen bijvoorbeeld eerstegraads familieleden van hypertrofische cardiomyopathiepatiënten met een negatief fenotype die zijn ingeschreven in project 10 vervolgens openlijke vormen van ziekte ontwikkelen en worden ingeschreven in project 3. Al deze potentiële grijze zone-situaties zullen gemakkelijk worden geïdentificeerd in individuele SE-rapporten.

Hoewel de setting voornamelijk de Italiaanse cardiologische gemeenschap zal zijn, zullen alle essentiële documenten in het Engels worden geschreven en we zijn van plan het project uit te breiden naar andere gemeenschappen met een lange geschiedenis van samenwerking en ervaring in multicenter-onderzoeken. Braziliaanse, Hongaarse en Servische centra zijn al aan het rekruteren en aanvullende laboratoria uit andere landen gaan nu het accreditatieproces in. Het project is nieuwsgierigheidsgedreven, onafhankelijk van sponsors en klinisch georiënteerd. Na de plannings- en opstartfase is ondersteuning door publieke of private financieringsinstanties of industrieën echter mogelijk - op voorwaarde dat deze onbeperkt is en op geen enkele manier interfereert met het verzamelen en analyseren van gegevens.

Er is geen bonusbetaling voor het werven van proefpersonen en het doorverwijzen van proefpersonen. Ingeschreven patiënten worden verwezen naar het SE-laboratorium voor klinisch gestuurde indicaties. Elke patiënt ondertekent een formulier voor geïnformeerde toestemming dat wetenschappelijk gebruik van gegevens mogelijk maakt, met respect voor privacyrechten, op het moment van testen. Het onderzoeksproject werd ingediend door het coördinatiecentrum van de hoofdonderzoeker op 31 januari 2016 en in zijn herziene vorm goedgekeurd door de Rome-1 ethische commissie op 20 juli 2016 (protocolnummer 1487/Lazio1). Elk deelnemend centrum zal, indien nodig, goedkeuring vragen aan de ethische commissie.