Effekterna av antracyklinbaserad kemoterapi på perifer vaskulär funktion

Cancer är fortfarande en av de vanligaste dödsorsakerna i det moderna samhället. Bröstcancer är en utbredd cancerform i de flesta samhällen, men på grund av ökande upptäcktsfrekvens i kombination med avancerade terapier, av de ≈230 000 personer som varje år nydiagnostiseras med bröstcancer, förväntas cirka 90 % leva längre än 5 år. Trots trenden i förbättrad cancerrelaterad moral löper canceröverlevande en signifikant ökad risk för kardiovaskulär sjukdom (CVD) morbiditet och dödlighet. Som sådan spenderas cirka 800 miljoner dollar årligen på att tillhandahålla kardiovaskulär vård enbart för kvinnliga canceröverlevande. I en färsk studie har Daher et al. (2012) rapporterade ett Framingham Risk Score på 8,4 och en 10-års risk för allmän hjärt-kärlsjukdom på 7,6 % hos män och kvinnor som överlevde cancer över 30 år. Ännu viktigare, de fastställde också att den genomsnittliga vaskulära åldern för canceröverlevande var 8 år högre än deras kronologiska ålder, vilket tyder på att subklinisk manifestation av CVD kan förekomma i vaskulaturen hos vissa canceröverlevande.

Definitionen och den vetenskapliga studien av kardiotoxicitet har hittills i första hand fokuserat enbart på myokardskadan relaterad till adjuvant cancerterapi och National Cancer Institute har definierat det som "toxicitet som påverkar hjärtat" (http://www.cancer.gov) /lexikon/). Men canceröverlevande löper också risk för vaskulära avvikelser. Trots denna risk är effekten av adjuvanta behandlingar på funktionen och strukturen av det perifera kärlsystemet fortfarande dåligt förstådd. Vid normalt åldrande är två av de viktigaste vaskulära anpassningarna till artärer, som starkt bidrar till den ökade risken för vaskulärt relaterad och allmän hjärt-kärlsjukdom, en ökning av storartärstelhet och dysfunktion av det vaskulära endotelet [15, 16]. Hos försökspersoner som fick antracyklinkemoterapi, Chaosuwannaki et al. (2010), Miza-Stec et al. (2013), och Draft et al. (2013) visade oberoende signifikanta ökningar av aortastelhet 4-6 månader efter behandling. Likaså har tjockleken på carotis intima-media visat sig öka inom 6 månader efter behandling med kemoterapi. Detta är avgörande med tanke på att artärstelhet och intima-media-tjocklek båda är oberoende förknippade med ökad risk för hjärt-kärlsjukdom. Dessutom är halsartärstelhet en nyckelfaktor för den sympatiska baroreflexkänsligheten hos äldre män och kvinnor. Denna information tyder på att minskningar i baroreflexkänslighet kan inträffa efter kemoterapibehandling, vilket är viktigt eftersom det är en primär mekanism genom vilken det autonoma nervsystemet reglerar arteriellt blodtryck och att en låg baroreflexkänslighet är associerad med kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet. Specifikt mål 1 kommer att behandla denna fråga.

Det vaskulära endotelet är den första fysiologiska barriären som påträffas av intravenöst administrerad kemoterapi. Tyvärr har effekterna av adjuvant terapi på endotelfunktionen främst studerats hos överlevande barncancer eller efter en enda behandlingssession. Chow et al. (2006) observerade en minskad brachial artär flödesmedierad dilatation (FMD), ett mått på endotelberoende dilatation, ≈20 månader efter antracyklinbaserad kemoterapi. På liknande sätt har Vaughn et al. (2008) visade en minskad mul- och klövsjuka hos långtidsöverlevande av testikelcancer. Dessutom har flera rapporter visat en minskning av arteriell reaktivitet mot olika biologiska vasodilatorer (t.ex. natriumnitroprussid, acetylkolin) efter akut kemoterapi och strålning. I motsats till dessa studier har Jones et al. (2007) rapporterade ingen skillnad i MKS hos bröstcancerpatienter ≈20 månader efter behandling jämfört med friska kontroller. Att öka vår förståelse för effekterna av kemoterapi på endotelfunktionen är väsentligt, särskilt eftersom det kan vara det första steget i utvecklingen av hjärt-kärlsjukdom.

På senare tid har hudens mikrocirkulation använts som en modellcirkulation för att utvärdera förändringarna i vaskulär hälsa i en mängd olika sjukdomar inklusive högt blodtryck, njursjukdom, diabetes, åderförkalkning, kranskärlssjukdom och hjärtsvikt. Detta arbete har delvis underlättats av dess lättillgänglighet och höga känslighet för biologiska vasodilatorer. Med tanke på bristen på information om endotelhälsa hos cancerpatienter som genomgår antracyklinkemoterapi ger utvärdering av hudens mikrocirkulation en icke-invasiv och användbar metod för att öka vår förståelse av kardiotoxicitet. Specifikt mål 2 kommer att ta itu med detta problem.

Specifikt mål 1: Utvärdera förändringarna i spontan blodtryckskontroll och artärstelhet hos patienter som behandlas med antracyklinbaserad kemoterapi.

Hypotes 1a: Spontan baroreflexkänslighet kommer att minska signifikant hos cancerpatienter och canceröverlevande som behandlas med antracyklinbaserad kemoterapi.

Hypotes 1b: Förändringar i baroreflexkontroll av blodtrycket kommer att vara relaterade till ökningar av styvhet i halspulsådern och hjärtförändringar i vänsterkammars ejektionstid.

Specifikt mål 2: Utvärdera förändringarna i makrovaskulär och mikrovaskulär vaskulär funktion.

Hypotes 2a: Behandling med antracyklinbaserad kemoterapi kommer signifikant att minska endotelberoende vasodilatation i både den stora brachialisartären och de små mikrovaskulära kapillärerna i huden.

Hypotes 2b: Förändringar i vaskulär funktion kommer att associeras med molekylära markörer för endotelfunktion och oxidativ stress.