Effektene av antracyklinbasert kjemoterapi på perifer vaskulær funksjon

Kreft er fortsatt en av de viktigste dødsårsakene i det moderne samfunnet. Brystkreft er en utbredt type kreft i de fleste samfunn, men på grunn av økende oppdagelsesgrad kombinert med avansert terapi, av de ≈230 000 menneskene som hvert år nydiagnostiseres med brystkreft, forventes omtrent 90 % å leve lenger enn 5 år. Til tross for trenden i forbedret kreftrelatert moral, har kreftoverlevere en betydelig økt risiko for hjerte- og karsykdom (CVD) morbiditet og dødelighet. Som sådan brukes omtrent 800 millioner dollar årlig på å gi kardiovaskulær omsorg for kvinnelige kreftoverlevere alene. I en fersk studie har Daher et al. (2012) rapporterte en Framingham Risk Score på 8,4 og en 10-års risiko for generell CVD på 7,6 % hos kreftoverlevere for menn og kvinner eldre enn 30 år. Enda viktigere, de bestemte også at den gjennomsnittlige vaskulære alderen til kreftoverlevere var 8 år høyere enn deres kronologiske alder, noe som tyder på at subklinisk manifestasjon av CVD kan være tilstede i vaskulaturen til noen kreftoverlevere.

Definisjonen og den vitenskapelige studien av kardiotoksisitet har til dags dato primært fokusert utelukkende på myokardskaden relatert til adjuvant kreftbehandling, og National Cancer Institute har definert det som "toksisitet som påvirker hjertet" (http://www.cancer.gov) /ordbok/). Imidlertid er kreftoverlevende også utsatt for vaskulære-relaterte abnormiteter. Til tross for denne risikoen er virkningen av adjuvante behandlinger på funksjonen og strukturen til det perifere vaskulære systemet fortsatt dårlig forstått. Ved normal aldring er to av de viktigste vaskulære tilpasningene til arterier, som sterkt bidrar til økt risiko for vaskulær-relatert og generell CVD, en økning i storarteriestivhet og dysfunksjon av det vaskulære endotelet [15, 16]. Hos forsøkspersoner som fikk antracyklin kjemoterapi, Chaosuwannaki et al. (2010), Miza-Stec et al. (2013), og Draft et al. (2013) viste uavhengig signifikant økning i aortastivhet 4-6 måneder etter behandling. På samme måte har carotis intima-media-tykkelsen vist seg å øke innen 6 måneder etter behandling med kjemoterapi. Dette er kritisk gitt at arteriell stivhet og intima-media-tykkelse begge er uavhengig assosiert med økt risiko for kardiovaskulær sykdom. I tillegg er stivhet i halspulsåren en nøkkeldeterminant for den sympatiske barorefleksfølsomheten hos eldre menn og kvinner. Denne informasjonen antyder at reduksjon i barorefleksfølsomhet kan oppstå etter cellegiftbehandling, noe som er viktig siden det er en primær mekanisme som det autonome nervesystemet regulerer arterielt blodtrykk og at en lav barorefleksfølsomhet er assosiert med kardiovaskulær sykelighet og dødelighet. Spesifikt mål 1 vil ta opp dette spørsmålet.

Det vaskulære endotelet er den første fysiologiske barrieren man møter ved intravenøst ​​administrert kjemoterapi. Dessverre har effekten av adjuvant terapi på endotelfunksjonen først og fremst blitt studert hos overlevende kreft hos barn eller etter en enkelt behandlingsøkt. Chow et al. (2006) observerte en redusert brachial arterie strømningsmediert dilatasjon (FMD), en måling av endotelavhengig dilatasjon, ≈20 mnd etter antracyklinbasert kjemoterapi. Tilsvarende, Vaughn et at. (2008) viste en redusert FMD hos langtidsoverlevere av testikkelkreft. I tillegg har flere rapporter vist en reduksjon i arteriell reaktivitet overfor ulike biologiske vasodilatorer (f.eks. natriumnitroprussid, acetylkolin) etter akutt kjemoterapi og stråling. I motsetning til disse studiene har Jones et al. (2007) rapporterte ingen forskjell i FMD hos brystkreftpasienter ≈20 mnd etter behandling sammenlignet med friske kontroller. Å øke vår forståelse av effekten av kjemoterapi på endotelfunksjonen er viktig, spesielt siden det kan være det første trinnet i utviklingen av hjerte- og karsykdommer.

Nylig har hudmikrosirkulasjonen blitt brukt som en modellsirkulasjon for å evaluere endringene i vaskulær helse ved en rekke sykdommer, inkludert hypertensjon, nyresykdom, diabetes, aterosklerose, koronararteriesykdom og hjertesvikt. Dette arbeidet har blitt lettet, delvis, av dets lette tilgjengelighet og høye reaksjonsevne overfor biologiske vasodilatorer. Gitt mangelen på informasjon om endotelhelse hos kreftpasienter som gjennomgår antracyklinkjemoterapi, gir evaluering av hudens mikrosirkulasjon en ikke-invasiv og nyttig metode for å øke vår forståelse av kardiotoksisitet. Spesifikt mål 2 vil løse dette problemet.

Spesifikt mål 1: Evaluere endringene i spontan blodtrykkskontroll og arteriell stivhet hos pasienter behandlet med antracyklinbasert kjemoterapi.

Hypotese 1a: Spontan baroreflekssensitivitet vil bli betydelig redusert hos kreftpasienter og kreftoverlevere behandlet med antracyklinbasert kjemoterapi.

Hypotese 1b: Endringer i baroreflekskontroll av blodtrykk vil være relatert til økning i halspulsårestivhet og hjerteforandringer i venstre ventrikkels ejeksjonstid.

Spesifikt mål 2: Evaluere endringene i makrovaskulær og mikrovaskulær vaskulær funksjon.

Hypotese 2a: Behandling med antracyklinbasert kjemoterapi vil signifikant redusere endotelavhengig vasodilatasjon i både den store brachialisarterien og de små mikrovaskulære kapillærene i huden.

Hypotese 2b: Endringer i vaskulær funksjon vil være assosiert med molekylære markører for endotelfunksjon og oksidativt stress.