Virkningerne af antracyklin-baseret kemoterapi på perifer vaskulær funktion

Kræft er fortsat en af ​​de største dødsårsager i det moderne samfund. Brystkræft er en udbredt type kræft i de fleste samfund, men på grund af stigende påvisningsrater kombineret med avancerede terapier forventes ca. 90% at leve mere end 5 år af de ≈230.000 mennesker, der hvert år for nylig diagnosticeres med brystkræft. På trods af tendensen i forbedret kræftrelateret moral, har kræftoverlevere en signifikant øget risiko for hjertekarsygdomme (CVD) morbiditet og dødelighed. Som sådan bruges cirka 800 millioner dollars årligt på at yde hjerte-kar-pleje alene til kvindelige kræftoverlevere. I en nylig undersøgelse har Daher et al. (2012) rapporterede en Framingham Risk Score på 8,4 og en 10-års risiko for generel hjerte-kar-sygdom på 7,6 % hos mænd og kvinder, der overlevede kræft over 30 år. Endnu vigtigere bestemte de også, at den gennemsnitlige vaskulære alder for kræftoverlevere var 8 år højere end deres kronologiske alder, hvilket tyder på, at subklinisk manifestation af CVD kan være til stede i vaskulaturen hos nogle kræftoverlevere.

Definitionen og den videnskabelige undersøgelse af kardiotoksicitet har til dato primært fokuseret udelukkende på myokardieskaden relateret til adjuverende cancerterapi, og National Cancer Institute har defineret det som "toksicitet, der påvirker hjertet" (http://www.cancer.gov) /ordbog/). Kræftoverlevere er dog også i risiko for vaskulære relaterede abnormiteter. På trods af denne risiko er indvirkningen af ​​adjuverende behandlinger på funktionen og strukturen af ​​det perifere vaskulære system stadig dårligt forstået. Ved normal aldring er to af de vigtigste vaskulære tilpasninger til arterier, som i høj grad bidrager til den øgede risiko for vaskulær-relateret og generel CVD, en stigning i storarteriestivhed og dysfunktion af det vaskulære endotel [15, 16]. Hos forsøgspersoner, der modtog antracyklin kemoterapi, Chaosuwannaki et al. (2010), Miza-Stec et al. (2013), og Draft et al. (2013) påviste uafhængigt signifikante stigninger i aorta stivhed 4-6 måneder efter behandling. Ligeledes har carotis intima-media-tykkelsen vist sig at stige inden for 6 måneder efter behandling med kemoterapi. Dette er kritisk i betragtning af, at arteriel stivhed og intima-medietykkelse begge er uafhængigt forbundet med øget risiko for hjerte-kar-sygdom. Derudover er halspulsårens stivhed en nøgledeterminant for den sympatiske barorefleksfølsomhed hos ældre mænd og kvinder. Disse oplysninger tyder på, at fald i barorefleksfølsomhed kan forekomme efter kemoterapibehandling, hvilket er vigtigt, da det er en primær mekanisme, hvorigennem det autonome nervesystem regulerer arterielt blodtryk, og at en lav barorefleksfølsomhed er forbundet med kardiovaskulær morbiditet og dødelighed. Specifikt mål 1 vil behandle dette spørgsmål.

Det vaskulære endotel er den første fysiologiske barriere, man støder på ved intravenøst ​​administreret kemoterapi. Desværre er virkningerne af adjuverende terapi på endotelfunktionen primært blevet undersøgt hos børnekræftoverlevere eller efter en enkelt behandlingssession. Chow et al. (2006) observerede en nedsat brachial arterie flow-medieret dilatation (FMD), en måling af endotelafhængig udvidelse, ≈20 mdr. efter antracyklin-baseret kemoterapi. Tilsvarende har Vaughn et al. (2008) påviste en nedsat mund- og klovsyge hos langtidsoverlevere af testikelkræft. Derudover har flere rapporter påvist et fald i arteriel reaktivitet over for forskellige biologiske vasodilatorer (f.eks. natriumnitroprussid, acetylcholin) efter akut kemoterapi og stråling. I modsætning til disse undersøgelser har Jones et al. (2007) rapporterede ingen forskel i MKS hos brystkræftpatienter ≈20 mdr. efter behandling sammenlignet med raske kontroller. Det er vigtigt at øge vores forståelse af virkningerne af kemoterapi på endotelfunktionen, især da det kan være det første skridt i udviklingen af ​​hjerte-kar-sygdomme.

For nylig er hudens mikrocirkulation blevet brugt som en modelcirkulation til at evaluere ændringerne i vaskulær sundhed i en række sygdomme, herunder hypertension, nyresygdom, diabetes, åreforkalkning, koronararteriesygdom og hjertesvigt. Dette arbejde er blevet lettet til dels af dets lette tilgængelighed og høje lydhørhed over for biologiske vasodilatorer. I betragtning af den mangelfulde information om endotelsundhed hos cancerpatienter, der gennemgår antracyklin kemoterapi, giver evaluering af hudens mikrocirkulation en ikke-invasiv og nyttig metode til at øge vores forståelse af kardiotoksicitet. Specifikt mål 2 vil løse dette problem.

Specifikt mål 1: Evaluere ændringerne i spontan blodtrykskontrol og arteriel stivhed hos patienter behandlet med antracyklin-baseret kemoterapi.

Hypotese 1a: Spontan barorefleksfølsomhed vil være signifikant nedsat hos cancerpatienter og canceroverlevere behandlet med antracyklinbaseret kemoterapi.

Hypotese 1b: Ændringer i barorefleks kontrol af blodtrykket vil være relateret til stigninger i halspulsårens stivhed og hjerteændringer i venstre ventrikeludstødningstid.

Specifikt mål 2: Evaluere ændringerne i makrovaskulær og mikrovaskulær vaskulær funktion.

Hypotese 2a: Behandling med antracyklinbaseret kemoterapi vil signifikant mindske endotelafhængig vasodilatation i både den store brachialisarterie og de små mikrovaskulære kapillærer i huden.

Hypotese 2b: Ændringer i vaskulær funktion vil være forbundet med molekylære markører for endotelfunktion og oxidativt stress.