Účinky chemoterapie na bázi antracyklinu na periferní vaskulární funkci

Rakovina zůstává jednou z hlavních příčin úmrtí v moderní společnosti. Rakovina prsu je převládajícím typem rakoviny ve většině společností, ale vzhledem k rostoucí míře detekce spojené s pokročilými terapiemi se z ≈230 000 lidí nově diagnostikovaných s rakovinou prsu každý rok očekává, že přibližně 90 % bude žít déle než 5 let. Navzdory trendu ve zlepšení morálky související s rakovinou mají pacienti, kteří přežili rakovinu, významně zvýšené riziko morbidity a mortality na kardiovaskulární onemocnění (CVD). Jen na poskytování kardiovaskulární péče ženám, které přežily rakovinu, se ročně utratí přibližně 800 milionů dolarů. V nedávné studii Daher et al. (2012) uvedli Framinghamské rizikové skóre 8,4 a 10leté riziko KVO 7,6 % u mužů a žen, kteří přežili rakovinu starších 30 let. Ještě důležitější je, že také zjistili, že průměrný vaskulární věk pacientů, kteří přežili rakovinu, byl o 8 let vyšší než jejich chronologický věk, což naznačuje, že subklinická manifestace CVD může být přítomna ve vaskulatuře některých pacientů, kteří přežili rakovinu.

Definice a vědecká studie kardiotoxicity se dosud primárně soustředila pouze na poškození myokardu související s adjuvantní terapií rakoviny a National Cancer Institute ji definoval jako „toxicitu, která ovlivňuje srdce“ (http://www.cancer.gov /slovník/). Avšak pacienti, kteří přežili rakovinu, jsou také ohroženi vaskulárními abnormalitami. Navzdory tomuto riziku je dopad adjuvantní léčby na funkci a strukturu periferního cévního systému stále nedostatečně objasněn. Při normálním stárnutí jsou dvě nejdůležitější vaskulární adaptace na tepny, které silně přispívají ke zvýšenému riziku vaskulárně souvisejících a obecných KVO, zvýšení tuhosti velkých tepen a dysfunkce vaskulárního endotelu [15, 16]. U subjektů dostávajících antracyklinovou chemoterapii Chaosuwannaki et al. (2010), Miza-Stec a kol. (2013) a Draft et al. (2013) nezávisle prokázali významné zvýšení tuhosti aorty 4-6 měsíců po léčbě. Podobně bylo prokázáno, že tloušťka karotidové intimy-medie se zvýšila během 6 měsíců po léčbě chemoterapií. To je kritické vzhledem k tomu, že arteriální tuhost a tloušťka intima-medie jsou nezávisle spojeny se zvýšeným rizikem kardiovaskulárního onemocnění. Kromě toho je tuhost krční tepny klíčovým determinantem citlivosti sympatického baroreflexu u starších mužů a žen. Tyto informace naznačují, že po chemoterapii může docházet ke snížení citlivosti baroreflexu, což je důležité vzhledem k tomu, že jde o primární mechanismus, kterým autonomní nervový systém reguluje arteriální krevní tlak, a že nízká citlivost baroreflexu je spojena s kardiovaskulární morbiditou a mortalitou. Specifický cíl 1 bude řešit tuto otázku.

Cévní endotel je první fyziologickou bariérou, na kterou naráží intravenózně podávaná chemoterapie. Bohužel účinky adjuvantní terapie na endoteliální funkci byly primárně studovány u dětí, které přežily rakovinu nebo po jediném léčebném sezení. Chow a kol. (2006) pozorovali sníženou dilataci zprostředkovanou průtokem brachiální artérie (FMD), měření endoteliálně závislé dilatace, ≈20 měsíců po chemoterapii na bázi antracyklinů. Podobně Vaughn a kol. (2008) prokázali sníženou slintavku a kulhavku u dlouhodobě přežívajících rakovinu varlat. Kromě toho několik zpráv prokázalo snížení arteriální reaktivity na různé biologické vazodilatátory (např. nitroprusid sodný, acetylcholin) po akutní chemoterapii a ozařování. Na rozdíl od těchto studií Jones et al. (2007) neuvedli žádný rozdíl v FMD u pacientek s karcinomem prsu ≈20 měsíců po léčbě ve srovnání se zdravými kontrolami. Je nezbytné, abychom lépe porozuměli účinkům chemoterapie na endoteliální funkci, zejména proto, že může být prvním krokem ve vývoji kardiovaskulárního onemocnění.

V poslední době se kožní mikrocirkulace používá jako modelový oběh pro hodnocení změn vaskulárního zdraví u různých onemocnění včetně hypertenze, onemocnění ledvin, cukrovky, aterosklerózy, onemocnění koronárních tepen a srdečního selhání. Tato práce byla částečně usnadněna její snadnou dostupností a vysokou citlivostí na biologické vazodilatátory. Vzhledem k nedostatku informací o zdraví endotelu u pacientů s rakovinou, kteří podstupují chemoterapii antracykliny, poskytuje hodnocení kožní mikrocirkulace neinvazivní a užitečnou metodu, jak zvýšit naše chápání kardiotoxicity. Specifický cíl 2 bude tento problém řešit.

Specifický cíl 1: Zhodnotit změny ve spontánní kontrole krevního tlaku a arteriální tuhosti u pacientů léčených chemoterapií na bázi antracyklinů.

Hypotéza 1a: Spontánní baroreflexní citlivost bude významně snížena u pacientů s rakovinou a pacientů, kteří přežili rakovinu, léčených chemoterapií na bázi antracyklinů.

Hypotéza 1b: Změny baroreflexní kontroly krevního tlaku budou souviset se zvýšením tuhosti karotické arterie a srdečními změnami v době ejekční doby levé komory.

Specifický cíl 2: Zhodnotit změny makrovaskulární a mikrovaskulární funkce cév.

Hypotéza 2a: Léčba chemoterapií na bázi antracyklinů významně sníží vazodilataci závislou na endotelu jak ve velké brachiální tepně, tak v malých mikrovaskulárních kapilárách v kůži.

Hypotéza 2b: Změny vaskulární funkce budou spojeny s molekulárními markery endoteliální funkce a oxidačního stresu.