Wpływ chemioterapii opartej na antracyklinach na czynność naczyń obwodowych

Rak pozostaje jedną z głównych przyczyn śmierci we współczesnym społeczeństwie. Rak piersi jest powszechnym rodzajem raka w większości społeczeństw, ale ze względu na rosnące wskaźniki wykrywalności w połączeniu z zaawansowanymi terapiami, z około 230 000 osób, u których każdego roku zdiagnozowano raka piersi, oczekuje się, że około 90% będzie żyło dłużej niż 5 lat. Pomimo tendencji do poprawy moralności związanej z rakiem, osoby, które przeżyły raka, są znacznie bardziej narażone na zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych (CVD). W związku z tym około 800 milionów dolarów wydaje się rocznie na zapewnienie opieki sercowo-naczyniowej samym tylko kobietom, które przeżyły raka. W niedawnym badaniu Daher i in. (2012) podali, że wskaźnik ryzyka Framingham wynosi 8,4, a 10-letnie ryzyko ogólnych chorób układu krążenia wynosi 7,6% u kobiet i mężczyzn, którzy przebyli chorobę nowotworową w wieku powyżej 30 lat. Co ważniejsze, ustalili również, że średni wiek naczyniowy osób, które przeżyły raka, był o 8 lat wyższy niż ich wiek chronologiczny, co sugeruje, że w układzie naczyniowym niektórych osób, które przeżyły raka, mogą występować subkliniczne objawy CVD.

Definicja i badania naukowe kardiotoksyczności do tej pory koncentrowały się głównie na uszkodzeniu mięśnia sercowego związanym z uzupełniającą terapią przeciwnowotworową, a National Cancer Institute zdefiniował ją jako „toksyczność, która wpływa na serce” (http://www.cancer.gov /słownik/). Jednak osoby, które przeżyły raka, są również narażone na ryzyko nieprawidłowości związanych z naczyniami. Pomimo tego ryzyka wpływ leczenia uzupełniającego na czynność i budowę obwodowego układu naczyniowego jest nadal słabo poznany. Przy normalnym starzeniu dwie najważniejsze adaptacje naczyniowe do tętnic, które silnie przyczyniają się do zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego i ogólnego, to zwiększenie sztywności dużych tętnic i dysfunkcja śródbłonka naczyniowego [15, 16]. U pacjentów otrzymujących chemioterapię antracyklinami Chaosuwannaki i in. (2010), Miza-Stec i in. (2013) oraz Projekt i in. (2013) niezależnie wykazali znaczny wzrost sztywności aorty 4-6 miesięcy po leczeniu. Podobnie wykazano, że grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej zwiększa się w ciągu 6 miesięcy leczenia chemioterapią. Ma to kluczowe znaczenie, biorąc pod uwagę, że sztywność tętnic i grubość błony wewnętrznej i środkowej są niezależnie związane ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Ponadto sztywność tętnicy szyjnej jest kluczowym wyznacznikiem wrażliwości współczulnego baroreceptora u starszych mężczyzn i kobiet. Te informacje sugerują, że zmniejszenie wrażliwości baroreceptorów może wystąpić po leczeniu chemioterapią, co jest ważne, biorąc pod uwagę, że jest to podstawowy mechanizm, poprzez który autonomiczny układ nerwowy reguluje ciśnienie krwi tętniczej oraz że niska wrażliwość baroreceptorów jest związana z chorobowością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych. Cel szczegółowy 1 zajmie się tą kwestią.

Śródbłonek naczyniowy jest pierwszą fizjologiczną barierą, na którą napotyka chemioterapia podana dożylnie. Niestety, wpływ terapii adjuwantowej na funkcję śródbłonka badano przede wszystkim u dzieci, które przeżyły raka lub po pojedynczej sesji terapeutycznej. Chow i in. (2006) zaobserwowali zmniejszone rozszerzenie tętnicy ramiennej zależne od przepływu (FMD), pomiar rozszerzenia zależnego od śródbłonka, ≈20 miesięcy po chemioterapii opartej na antracyklinach. Podobnie Vaughn i in. (2008) wykazali zmniejszoną FMD u osób, które długo przeżyły raka jądra. Ponadto w kilku doniesieniach wykazano zmniejszenie reaktywności tętnic na różne biologiczne środki rozszerzające naczynia krwionośne (np. nitroprusydek sodu, acetylocholina) po ostrej chemioterapii i radioterapii. W przeciwieństwie do tych badań, Jones i in. (2007) nie stwierdzili różnic w FMD u pacjentek z rakiem piersi ≈20 miesięcy po leczeniu w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Zwiększenie naszej wiedzy na temat wpływu chemioterapii na funkcję śródbłonka jest niezbędne, zwłaszcza że może to być pierwszy krok w rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Ostatnio mikrokrążenie skóry zostało wykorzystane jako model krążenia do oceny zmian w stanie naczyń w różnych chorobach, w tym nadciśnieniu tętniczym, chorobach nerek, cukrzycy, miażdżycy tętnic, chorobie wieńcowej i niewydolności serca. Ta praca została częściowo ułatwiona dzięki łatwej dostępności i wysokiej wrażliwości na biologiczne środki rozszerzające naczynia krwionośne. Biorąc pod uwagę niedostatek informacji na temat stanu śródbłonka u pacjentów onkologicznych poddawanych chemioterapii antracyklinami, ocena mikrokrążenia skórnego jest nieinwazyjną i użyteczną metodą pogłębiania naszej wiedzy na temat kardiotoksyczności. Cel szczegółowy 2 zajmie się tym problemem.

Cel szczegółowy 1: Ocena zmian samoistnej kontroli ciśnienia tętniczego i sztywności tętnic u pacjentów leczonych chemioterapią opartą na antracyklinach.

Hipoteza 1a: Spontaniczna wrażliwość baroreceptorów będzie znacznie zmniejszona u pacjentów z rakiem i osób, które przeżyły raka, leczonych chemioterapią opartą na antracyklinach.

Hipoteza 1b: Zmiany w kontroli odruchu z baroreceptorów ciśnienia krwi będą związane ze wzrostem sztywności tętnicy szyjnej i zmianami sercowymi w czasie wyrzutu lewej komory.

Cel szczegółowy 2: Ocena zmian funkcji makronaczyniowych i mikronaczyniowych.

Hipoteza 2a: Leczenie chemioterapią opartą na antracyklinach znacznie zmniejszy zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń zarówno w dużej tętnicy ramiennej, jak iw małych mikronaczyniowych naczyniach włosowatych w skórze.

Hipoteza 2b: Zmiany funkcji naczyń będą związane z molekularnymi markerami funkcji śródbłonka i stresu oksydacyjnego.