Gli effetti della chemioterapia a base di antracicline sulla funzione vascolare periferica

Il cancro rimane una delle principali cause di morte nella società moderna. Il cancro al seno è un tipo di cancro prevalente nella maggior parte delle società, ma a causa dell'aumento dei tassi di rilevamento unito alle terapie avanzate, delle ≈230.000 persone con nuova diagnosi ogni anno di cancro al seno, si prevede che circa il 90% vivrà oltre i 5 anni. Nonostante la tendenza al miglioramento della moralità correlata al cancro, i sopravvissuti al cancro hanno un rischio significativamente maggiore di morbilità e mortalità per malattie cardiovascolari (CVD). Pertanto, ogni anno vengono spesi circa 800 milioni di dollari per fornire cure cardiovascolari solo alle donne sopravvissute al cancro. In un recente studio, Daher et al. (2012) hanno riportato un Framingham Risk Score di 8,4 e un rischio a 10 anni di CVD generale del 7,6% negli uomini e nelle donne sopravvissuti al cancro di età superiore ai 30 anni. Ancora più importante, hanno anche determinato che l'età vascolare media dei sopravvissuti al cancro era di 8 anni maggiore della loro età cronologica, suggerendo che la manifestazione subclinica della CVD potrebbe essere presente all'interno del sistema vascolare di alcuni sopravvissuti al cancro.

La definizione e lo studio scientifico della cardiotossicità si è, ad oggi, focalizzata principalmente esclusivamente sulla lesione miocardica correlata alla terapia adiuvante del cancro e il National Cancer Institute l'ha definita come "tossicità che colpisce il cuore" (http://www.cancer.gov /dizionario/). Tuttavia, i sopravvissuti al cancro sono anche a rischio di anomalie vascolari. Nonostante questo rischio, l'impatto dei trattamenti adiuvanti sulla funzione e sulla struttura del sistema vascolare periferico è ancora poco conosciuto. Con il normale invecchiamento, due dei più importanti adattamenti vascolari alle arterie, che contribuiscono fortemente all'aumento del rischio di CVD vascolari e generali, sono un aumento della rigidità delle grandi arterie e la disfunzione dell'endotelio vascolare [15, 16]. Nei soggetti sottoposti a chemioterapia con antracicline, Chaosuwannaki et al. (2010), Miza-Stec et al. (2013) e Bozza et al. (2013) hanno dimostrato in modo indipendente aumenti significativi della rigidità aortica 4-6 mesi dopo il trattamento. Allo stesso modo, è stato dimostrato che lo spessore intima-media carotideo aumenta entro 6 mesi dal trattamento con chemioterapia. Questo è fondamentale dato che la rigidità arteriosa e lo spessore intima-media sono entrambi indipendentemente associati ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari. Inoltre, la rigidità dell'arteria carotidea è un fattore determinante della sensibilità baroriflessa simpatica negli uomini e nelle donne più anziani. Queste informazioni suggeriscono che può verificarsi una diminuzione della sensibilità baroriflessa dopo il trattamento chemioterapico, il che è importante dato che è un meccanismo primario attraverso il quale il sistema nervoso autonomo regola la pressione sanguigna arteriosa e che una bassa sensibilità baroriflessa è associata a morbilità e mortalità cardiovascolare. L'Obiettivo Specifico 1 risponderà a questa domanda.

L'endotelio vascolare è la prima barriera fisiologica incontrata dalla chemioterapia somministrata per via endovenosa. Sfortunatamente, gli effetti della terapia adiuvante sulla funzione endoteliale sono stati studiati principalmente nei sopravvissuti al cancro infantile o dopo una singola sessione di trattamento. Chow et al. (2006) hanno osservato una diminuzione della dilatazione mediata dal flusso dell'arteria brachiale (FMD), una misura della dilatazione endoteliale-dipendente, ≈20 mesi dopo chemioterapia a base di antracicline. Allo stesso modo, Vaughn et al. (2008) hanno dimostrato una diminuzione dell'afta epizootica nei sopravvissuti a lungo termine al cancro ai testicoli. Inoltre, diversi rapporti hanno dimostrato una diminuzione della reattività arteriosa a vari vasodilatatori biologici (ad esempio, nitroprussiato di sodio, acetilcolina) dopo chemioterapia acuta e radiazioni. In contrasto con questi studi, Jones et al. (2007) non hanno riportato alcuna differenza nell'afta epizootica nei pazienti con carcinoma mammario ≈20 mesi dopo il trattamento rispetto ai controlli sani. Aumentare la nostra comprensione degli effetti della chemioterapia sulla funzione endoteliale è essenziale, soprattutto perché può essere il primo passo nello sviluppo delle malattie cardiovascolari.

Recentemente, la microcircolazione cutanea è stata utilizzata come modello di circolazione per valutare i cambiamenti nella salute vascolare in una varietà di malattie tra cui ipertensione, malattie renali, diabete, aterosclerosi, malattia coronarica e insufficienza cardiaca. Questo lavoro è stato facilitato, in parte, dalla sua facile accessibilità e dall'elevata reattività ai vasodilatatori biologici. Data la scarsità di informazioni sulla salute endoteliale nei pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia con antracicline, la valutazione della microcircolazione cutanea fornisce un metodo non invasivo e utile per aumentare la nostra comprensione della cardiotossicità. L'Obiettivo Specifico 2 affronterà questo problema.

Obiettivo specifico 1: valutare i cambiamenti nel controllo spontaneo della pressione arteriosa e la rigidità arteriosa nei pazienti trattati con chemioterapia a base di antracicline.

Ipotesi 1a: la sensibilità baroriflessa spontanea sarà significativamente ridotta nei pazienti oncologici e nei sopravvissuti al cancro trattati con chemioterapia a base di antracicline.

Ipotesi 1b: i cambiamenti nel controllo del baroriflesso della pressione sanguigna saranno correlati all'aumento della rigidità dell'arteria carotidea e ai cambiamenti cardiaci nel tempo di eiezione ventricolare sinistra.

Obiettivo specifico 2: valutare i cambiamenti nella funzione vascolare macrovascolare e microvascolare.

Ipotesi 2a: il trattamento con chemioterapia a base di antracicline ridurrà significativamente la vasodilatazione endotelio-dipendente sia nella grande arteria brachiale che nei piccoli capillari microvascolari della pelle.

Ipotesi 2b: i cambiamenti nella funzione vascolare saranno associati a marcatori molecolari della funzione endoteliale e dello stress ossidativo.