Os efeitos da quimioterapia baseada em antraciclina na função vascular periférica

O câncer continua sendo uma das principais causas de morte na sociedade moderna. O câncer de mama é um tipo de câncer prevalente na maioria das sociedades, mas devido ao aumento das taxas de detecção juntamente com terapias avançadas, das ≈230.000 pessoas recém-diagnosticadas a cada ano com câncer de mama, espera-se que aproximadamente 90% vivam além de 5 anos. Apesar da tendência de melhoria da moralidade relacionada ao câncer, os sobreviventes do câncer têm um risco significativamente maior de morbidade e mortalidade por doenças cardiovasculares (DCV). Como tal, aproximadamente $ 800 milhões são gastos anualmente na prestação de cuidados cardiovasculares apenas para mulheres sobreviventes de câncer. Em um estudo recente, Daher et al. (2012) relataram uma pontuação de risco de Framingham de 8,4 e um risco de 10 anos de DCV geral de 7,6% em homens e mulheres sobreviventes de câncer com mais de 30 anos. Mais importante, eles também determinaram que a idade vascular média dos sobreviventes de câncer era 8 anos maior que sua idade cronológica, sugerindo que a manifestação subclínica de DCV pode estar presente na vasculatura de alguns sobreviventes de câncer.

A definição e o estudo científico da cardiotoxicidade têm, até o momento, focado principalmente na lesão miocárdica relacionada à terapia adjuvante do câncer e o National Cancer Institute a definiu como "toxicidade que afeta o coração" (http://www.cancer.gov /dicionário/). No entanto, os sobreviventes de câncer também correm o risco de anormalidades vasculares. Apesar desse risco, o impacto dos tratamentos adjuvantes na função e estrutura do sistema vascular periférico ainda é pouco compreendido. Com o envelhecimento normal, duas das adaptações vasculares mais importantes para as artérias, que contribuem fortemente para o aumento do risco de DCV geral e vascular, são o aumento da rigidez das grandes artérias e a disfunção do endotélio vascular [15, 16]. Em indivíduos recebendo quimioterapia com antraciclina, Chaosuwannaki et al. (2010), Miza-Stec et al. (2013) e Draft et al. (2013) demonstraram independentemente aumentos significativos na rigidez aórtica 4-6 meses após o tratamento. Da mesma forma, a espessura médio-intimal da carótida mostrou aumentar dentro de 6 meses de tratamento com quimioterapia. Isso é crítico, uma vez que a rigidez arterial e a espessura médio-intimal estão independentemente associadas ao aumento do risco de doença cardiovascular. Além disso, a rigidez da artéria carótida é um fator determinante da sensibilidade do barorreflexo simpático em homens e mulheres idosos. Essa informação sugere que a diminuição da sensibilidade do barorreflexo pode estar ocorrendo após o tratamento quimioterápico, o que é importante por ser um mecanismo primário pelo qual o sistema nervoso autônomo regula a pressão arterial e que uma baixa sensibilidade do barorreflexo está associada à morbimortalidade cardiovascular. O Objetivo Específico 1 abordará esta questão.

O endotélio vascular é a primeira barreira fisiológica encontrada pela quimioterapia administrada por via intravenosa. Infelizmente, os efeitos da terapia adjuvante na função endotelial foram estudados principalmente em sobreviventes de câncer infantil ou após uma única sessão de tratamento. Chow et ai. (2006) observaram uma diminuição da dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial (FMD), uma medida da dilatação dependente do endotélio, ≈20 meses após a quimioterapia à base de antraciclina. Da mesma forma, Vaughn et al. (2008) demonstraram uma diminuição da FMD em sobreviventes de câncer testicular a longo prazo. Além disso, vários relatos demonstraram uma diminuição na reatividade arterial a vários vasodilatadores biológicos (por exemplo, nitroprussiato de sódio, acetilcolina) após quimioterapia aguda e radiação. Em contraste com esses estudos, Jones et al. (2007) não relataram diferença na FMD em pacientes com câncer de mama ≈20 meses após o tratamento em comparação com controles saudáveis. Aumentar nossa compreensão dos efeitos da quimioterapia na função endotelial é essencial, especialmente porque pode ser o passo inicial no desenvolvimento de doenças cardiovasculares.

Recentemente, a microcirculação da pele tem sido usada como um modelo de circulação para avaliar as mudanças na saúde vascular em uma variedade de doenças, incluindo hipertensão, doença renal, diabetes, aterosclerose, doença arterial coronariana e insuficiência cardíaca. Este trabalho foi facilitado, em parte, por sua fácil acessibilidade e alta capacidade de resposta a vasodilatadores biológicos. Dada a escassez de informações sobre a saúde endotelial em pacientes com câncer submetidos à quimioterapia com antraciclina, a avaliação da microcirculação da pele fornece um método não invasivo e útil para aumentar nossa compreensão da cardiotoxicidade. O Objetivo Específico 2 abordará esse problema.

Objetivo Específico 1: Avaliar as alterações no controle espontâneo da pressão arterial e rigidez arterial em pacientes tratados com quimioterapia à base de antraciclinas.

Hipótese 1a: A sensibilidade espontânea do barorreflexo diminuirá significativamente em pacientes com câncer e sobreviventes de câncer tratados com quimioterapia à base de antraciclina.

Hipótese 1b: Alterações no controle barorreflexo da pressão arterial estarão relacionadas a aumentos na rigidez da artéria carótida e alterações cardíacas no tempo de ejeção do ventrículo esquerdo.

Objetivo Específico 2: Avaliar as alterações da função vascular macrovascular e microvascular.

Hipótese 2a: O tratamento com quimioterapia à base de antraciclina diminuirá significativamente a vasodilatação dependente do endotélio tanto na grande artéria braquial quanto nos pequenos capilares microvasculares da pele.

Hipótese 2b: Alterações na função vascular estarão associadas a marcadores moleculares de função endotelial e estresse oxidativo.