Влияние химиотерапии на основе антрациклинов на функцию периферических сосудов

Рак остается одной из ведущих причин смерти в современном обществе. Рак молочной железы является распространенным типом рака в большинстве обществ, но из-за увеличения показателей выявления в сочетании с передовыми методами лечения из ≈ 230 000 человек, у которых ежегодно диагностируется рак молочной железы, ожидается, что примерно 90% проживут более 5 лет. Несмотря на тенденцию к повышению морали, связанной с раком, у выживших после рака значительно повышен риск заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Таким образом, только на лечение сердечно-сосудистых заболеваний женщин, перенесших рак, ежегодно тратится около 800 миллионов долларов. В недавнем исследовании Daher et al. (2012) сообщили о шкале риска Framingham 8,4 и 10-летнем риске общих сердечно-сосудистых заболеваний 7,6% у мужчин и женщин, перенесших рак, старше 30 лет. Что еще более важно, они также определили, что средний сосудистый возраст выживших после рака был на 8 лет больше, чем их хронологический возраст, предполагая, что субклинические проявления сердечно-сосудистых заболеваний могут присутствовать в сосудистой системе некоторых выживших после рака.

Определение и научные исследования кардиотоксичности на сегодняшний день в основном сосредоточены исключительно на повреждении миокарда, связанном с адъювантной терапией рака, и Национальный институт рака определил ее как «токсичность, поражающую сердце» (http://www.cancer.gov). /словарь/). Тем не менее, выжившие после рака также подвержены риску сосудистых аномалий. Несмотря на этот риск, влияние адъювантной терапии на функцию и структуру периферической сосудистой системы до сих пор плохо изучено. При нормальном старении двумя наиболее важными сосудистыми адаптациями к артериям, которые сильно способствуют повышенному риску сосудистых и общих сердечно-сосудистых заболеваний, являются увеличение жесткости крупных артерий и дисфункция эндотелия сосудов [15, 16]. У пациентов, получающих химиотерапию антрациклинами, Chaosuwannaki et al. (2010), Miza-Stec et al. (2013) и Draft et al. (2013) независимо продемонстрировали значительное увеличение жесткости аорты через 4–6 месяцев после лечения. Аналогичным образом было показано, что толщина комплекса интима-медиа сонных артерий увеличивается в течение 6 мес лечения химиотерапией. Это очень важно, учитывая, что жесткость артерий и толщина интима-медиа независимо связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, жесткость сонных артерий является ключевым фактором, определяющим чувствительность симпатического барорефлекса у пожилых мужчин и женщин. Эта информация предполагает, что снижение чувствительности барорефлекса может происходить после химиотерапевтического лечения, что важно, учитывая, что это основной механизм, с помощью которого вегетативная нервная система регулирует артериальное давление, и что низкая чувствительность барорефлекса связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью. Конкретная цель 1 будет решать этот вопрос.

Эндотелий сосудов является первым физиологическим барьером, с которым сталкивается внутривенно вводимая химиотерапия. К сожалению, эффекты адъювантной терапии на эндотелиальную функцию в основном изучались у перенесших рак в детстве или после одного сеанса лечения. Чоу и др. (2006) наблюдали уменьшение дилатации, опосредованной потоком плечевой артерии (FMD), показатель эндотелиально-зависимой дилатации, через ≈20 месяцев после химиотерапии на основе антрациклинов. Точно так же Vaughn et at. (2008) продемонстрировали снижение ящура у долго выживших после рака яичка. Кроме того, в нескольких сообщениях продемонстрировано снижение реактивности артерий на различные биологические вазодилататоры (например, нитропруссид натрия, ацетилхолин) после острой химиотерапии и облучения. В отличие от этих исследований, Jones et al. (2007) не сообщили об отсутствии различий в ящуре у больных раком молочной железы через ≈20 месяцев после лечения по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Расширение нашего понимания влияния химиотерапии на функцию эндотелия имеет важное значение, особенно потому, что это может быть начальным шагом в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

В последнее время микроциркуляция кожи использовалась в качестве модели кровообращения для оценки изменений состояния сосудов при различных заболеваниях, включая гипертонию, почечную недостаточность, диабет, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца и сердечную недостаточность. Эта работа была частично облегчена ее легкой доступностью и высокой реакцией на биологические сосудорасширяющие средства. Учитывая недостаток информации о здоровье эндотелия у онкологических больных, проходящих химиотерапию антрациклинами, оценка микроциркуляции кожи представляет собой неинвазивный и полезный метод расширения нашего понимания кардиотоксичности. Конкретная цель 2 решит эту проблему.

Конкретная цель 1: оценить изменения в спонтанном контроле артериального давления и жесткости артерий у пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклинов.

Гипотеза 1а: спонтанная чувствительность барорефлекса будет значительно снижена у больных раком и выживших после рака, получающих химиотерапию на основе антрациклинов.

Гипотеза 1b: Изменения в барорефлекторном контроле артериального давления будут связаны с увеличением жесткости сонных артерий и кардиальными изменениями времени выброса левого желудочка.

Конкретная цель 2: Оценить изменения функции макро- и микрососудов.

Гипотеза 2а. Лечение химиотерапией на основе антрациклинов значительно снижает эндотелийзависимую вазодилатация как в крупной плечевой артерии, так и в мелких микрососудистых капиллярах кожи.

Гипотеза 2b: Изменения сосудистой функции будут связаны с молекулярными маркерами эндотелиальной функции и окислительного стресса.