De effecten van op antracycline gebaseerde chemotherapie op de perifere vasculaire functie

Kanker blijft een van de belangrijkste doodsoorzaken in de moderne samenleving. Borstkanker is een veelvoorkomende vorm van kanker in de meeste samenlevingen, maar vanwege de toenemende detectiecijfers in combinatie met geavanceerde therapieën, wordt verwacht dat van de ≈230.000 mensen die elk jaar bij nieuwe borstkanker worden gediagnosticeerd, ongeveer 90% ouder zal worden dan 5 jaar. Ondanks de trend in verbeterde kankergerelateerde moraal, lopen overlevenden van kanker een significant verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit door hart- en vaatziekten (HVZ). Als zodanig wordt jaarlijks ongeveer $ 800 miljoen uitgegeven aan cardiovasculaire zorg voor alleen vrouwelijke kankeroverlevenden. In een recente studie, Daher et al. (2012) rapporteerden een Framingham Risk Score van 8,4 en een 10-jaars risico op algemene HVZ van 7,6% bij overlevenden van kanker ouder dan 30 jaar. Wat nog belangrijker is, ze stelden ook vast dat de gemiddelde vasculaire leeftijd van overlevenden van kanker 8 jaar hoger was dan hun chronologische leeftijd, wat suggereert dat subklinische manifestatie van HVZ mogelijk aanwezig is in het vaatstelsel van sommige overlevenden van kanker.

De definitie en wetenschappelijke studie van cardiotoxiciteit is tot op heden voornamelijk gericht op myocardletsel gerelateerd aan adjuvante kankertherapie en het National Cancer Institute heeft het gedefinieerd als "toxiciteit die het hart aantast" (http://www.cancer.gov). /woordenboek/). Overlevenden van kanker lopen echter ook risico op vasculaire afwijkingen. Ondanks dit risico wordt de impact van adjuvante behandelingen op de functie en structuur van het perifere vasculaire systeem nog steeds slecht begrepen. Bij normale veroudering zijn twee van de belangrijkste vasculaire aanpassingen aan slagaders, die sterk bijdragen aan het verhoogde risico op vasculaire en algemene HVZ, een toename van de stijfheid van de grote slagader en disfunctie van het vasculaire endotheel [15, 16]. Bij proefpersonen die chemotherapie met anthracycline kregen, Chaosuwannaki et al. (2010), Miza-Stec et al. (2013), en Ontwerp et al. (2013) onafhankelijk een significante toename van de aorta-stijfheid 4-6 maanden na de behandeling aangetoond. Evenzo is aangetoond dat de dikte van de intima-media van de halsslagader toeneemt binnen 6 maanden behandeling met chemotherapie. Dit is van cruciaal belang gezien het feit dat arteriële stijfheid en dikte van de intima-media beide onafhankelijk geassocieerd zijn met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Bovendien is halsslagaderstijfheid een belangrijke determinant van de sympathische baroreflexgevoeligheid bij oudere mannen en vrouwen. Deze informatie suggereert dat er na chemotherapie een afname van de baroreflexgevoeligheid kan optreden, wat belangrijk is aangezien het een primair mechanisme is waarmee het autonome zenuwstelsel de arteriële bloeddruk reguleert en dat een lage baroreflexgevoeligheid geassocieerd is met cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Specifiek doel 1 gaat in op deze vraag.

Het vasculaire endotheel is de eerste fysiologische barrière waarmee intraveneus toegediende chemotherapie wordt geconfronteerd. Helaas zijn de effecten van adjuvante therapie op de endotheliale functie voornamelijk bestudeerd bij overlevenden van kanker in de kindertijd of na een enkele behandelingssessie. Chow et al. (2006) observeerde een verminderde doorstromingsgemedieerde dilatatie (FMD) van de arteria brachialis, een meting van endotheelafhankelijke dilatatie, ≈20 maanden na chemotherapie op basis van anthracycline. Evenzo Vaughn et at. (2008) toonden een verminderde FMD aan bij langdurig overlevenden van teelbalkanker. Bovendien hebben verschillende rapporten een afname van de arteriële reactiviteit op verschillende biologische vasodilatatoren (bijv. Natriumnitroprusside, acetylcholine) aangetoond na acute chemotherapie en bestraling. In tegenstelling tot deze studies, Jones et al. (2007) rapporteerden geen verschil in FMD bij borstkankerpatiënten ≈20 maanden na de behandeling in vergelijking met gezonde controles. Het vergroten van ons begrip van de effecten van chemotherapie op de endotheelfunctie is essentieel, vooral omdat dit de eerste stap kan zijn in de ontwikkeling van hart- en vaatziekten.

Onlangs is de microcirculatie van de huid gebruikt als een modelcirculatie om de veranderingen in vasculaire gezondheid te evalueren bij een verscheidenheid aan ziekten, waaronder hypertensie, nierziekte, diabetes, atherosclerose, coronaire hartziekte en hartfalen. Dit werk is gedeeltelijk mogelijk gemaakt door de gemakkelijke toegankelijkheid en hoge gevoeligheid voor biologische vasodilatatoren. Gezien het gebrek aan informatie over de gezondheid van het endotheel bij kankerpatiënten die chemotherapie met anthracycline ondergaan, biedt evaluatie van de microcirculatie van de huid een niet-invasieve en nuttige methode om ons begrip van cardiotoxiciteit te vergroten. Specifiek doel 2 zal dit probleem aanpakken.

Specifiek doel 1: Evalueer de veranderingen in spontane bloeddrukcontrole en arteriële stijfheid bij patiënten die worden behandeld met op anthracycline gebaseerde chemotherapie.

Hypothese 1a: Spontane baroreflexgevoeligheid zal significant afnemen bij kankerpatiënten en overlevenden van kanker die worden behandeld met op anthracycline gebaseerde chemotherapie.

Hypothese 1b: Veranderingen in baroreflexcontrole van de bloeddruk zullen verband houden met toename van de halsslagaderstijfheid en cardiale veranderingen in de uitwerptijd van de linkerventrikel.

Specifiek doel 2: Evalueer de veranderingen in de macrovasculaire en microvasculaire vasculaire functie.

Hypothese 2a: Behandeling met op anthracycline gebaseerde chemotherapie zal de endotheel-afhankelijke vasodilatatie in zowel de grote arteria brachialis als de kleine microvasculaire capillairen in de huid significant verminderen.

Hypothese 2b: Veranderingen in vasculaire functie zullen worden geassocieerd met moleculaire markers van endotheliale functie en oxidatieve stress.