Los efectos de la quimioterapia basada en antraciclinas sobre la función vascular periférica

El cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte en la sociedad moderna. El cáncer de mama es un tipo de cáncer prevalente en la mayoría de las sociedades, pero debido a las crecientes tasas de detección junto con terapias avanzadas, de las ≈230 000 personas a las que se les diagnostica cáncer de mama cada año, se espera que aproximadamente el 90 % viva más de 5 años. A pesar de la tendencia en la mejora de la moralidad relacionada con el cáncer, los sobrevivientes de cáncer tienen un riesgo significativamente mayor de morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular (ECV). Como tal, se gastan aproximadamente $800 millones al año en brindar atención cardiovascular solo a mujeres sobrevivientes de cáncer. En un estudio reciente, Daher et al. (2012) informaron una puntuación de riesgo de Framingham de 8,4 y un riesgo de ECV general a 10 años del 7,6 % en hombres y mujeres sobrevivientes de cáncer mayores de 30 años. Más importante aún, también determinaron que la edad vascular promedio de los sobrevivientes de cáncer era 8 años mayor que su edad cronológica, lo que sugiere que la manifestación subclínica de CVD puede estar presente dentro de la vasculatura de algunos sobrevivientes de cáncer.

La definición y el estudio científico de la cardiotoxicidad, hasta la fecha, se ha centrado principalmente únicamente en la lesión miocárdica relacionada con la terapia adyuvante del cáncer y el Instituto Nacional del Cáncer la ha definido como "toxicidad que afecta al corazón" (http://www.cancer.gov /diccionario/). Sin embargo, los sobrevivientes de cáncer también corren el riesgo de sufrir anomalías vasculares. A pesar de este riesgo, el impacto de los tratamientos adyuvantes sobre la función y la estructura del sistema vascular periférico aún no se conoce bien. Con el envejecimiento normal, dos de las adaptaciones vasculares más importantes a las arterias, que contribuyen en gran medida al aumento del riesgo de ECV general y relacionada con los vasos, son un aumento de la rigidez de las grandes arterias y la disfunción del endotelio vascular [15, 16]. En sujetos que reciben quimioterapia con antraciclinas, Chaosuwannaki et al. (2010), Miza-Stec et al. (2013) y Draft et al. (2013) demostraron de forma independiente aumentos significativos en la rigidez aórtica entre 4 y 6 meses después del tratamiento. Asimismo, se ha demostrado que el grosor de la íntima-media carotídea aumenta dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento con quimioterapia. Esto es fundamental dado que la rigidez arterial y el grosor de la íntima-media se asocian de forma independiente con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Además, la rigidez de la arteria carótida es un determinante clave de la sensibilidad barorrefleja simpática en hombres y mujeres mayores. Esta información sugiere que pueden estar ocurriendo disminuciones en la sensibilidad barorrefleja después del tratamiento con quimioterapia, lo cual es importante dado que es un mecanismo primario a través del cual el sistema nervioso autónomo regula la presión arterial y que una baja sensibilidad barorrefleja se asocia con morbilidad y mortalidad cardiovascular. El objetivo específico 1 abordará esta cuestión.

El endotelio vascular es la primera barrera fisiológica que encuentra la quimioterapia administrada por vía intravenosa. Desafortunadamente, los efectos de la terapia adyuvante sobre la función endotelial se han estudiado principalmente en sobrevivientes de cáncer infantil o después de una sola sesión de tratamiento. Chow et al. (2006) observaron una disminución de la dilatación mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial, una medida de la dilatación dependiente del endotelio, ≈20 meses después de la quimioterapia basada en antraciclinas. Del mismo modo, Vaughn et al. (2008) demostraron una disminución de la fiebre aftosa en supervivientes a largo plazo de cáncer testicular. Además, varios informes han demostrado una disminución de la reactividad arterial a varios vasodilatadores biológicos (p. ej., nitroprusiato de sodio, acetilcolina) después de la quimioterapia y la radiación agudas. En contraste con estos estudios, Jones et al. (2007) no informaron diferencias en la FMD en pacientes con cáncer de mama ≈20 meses después del tratamiento en comparación con controles sanos. Es esencial aumentar nuestra comprensión de los efectos de la quimioterapia sobre la función endotelial, especialmente porque puede ser el paso inicial en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

Recientemente, la microcirculación de la piel se ha utilizado como circulación modelo para evaluar los cambios en la salud vascular en una variedad de enfermedades que incluyen hipertensión, enfermedad renal, diabetes, aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias e insuficiencia cardíaca. Este trabajo se ha visto facilitado, en parte, por su fácil accesibilidad y alta capacidad de respuesta a los vasodilatadores biológicos. Dada la escasez de información sobre la salud endotelial en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia con antraciclinas, la evaluación de la microcirculación de la piel proporciona un método no invasivo y útil para aumentar nuestra comprensión de la cardiotoxicidad. El objetivo específico 2 abordará este problema.

Objetivo Específico 1: Evaluar los cambios en el control espontáneo de la presión arterial y la rigidez arterial en pacientes tratados con quimioterapia basada en antraciclinas.

Hipótesis 1a: la sensibilidad barorrefleja espontánea disminuirá significativamente en pacientes con cáncer y sobrevivientes de cáncer tratados con quimioterapia basada en antraciclinas.

Hipótesis 1b: Los cambios en el control barorreflejo de la presión arterial estarán relacionados con aumentos en la rigidez de la arteria carótida y cambios cardíacos en el tiempo de eyección del ventrículo izquierdo.

Objetivo Específico 2: Evaluar los cambios en la función vascular macrovascular y microvascular.

Hipótesis 2a: El tratamiento con quimioterapia basada en antraciclinas disminuirá significativamente la vasodilatación dependiente del endotelio tanto en la arteria braquial grande como en los pequeños capilares microvasculares de la piel.

Hipótesis 2b: Los cambios en la función vascular estarán asociados con marcadores moleculares de función endotelial y estrés oxidativo.