Die Auswirkungen einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie auf die periphere Gefäßfunktion

Krebs ist nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen in der modernen Gesellschaft. Brustkrebs ist in den meisten Gesellschaften eine weit verbreitete Krebsart, aber aufgrund steigender Erkennungsraten in Verbindung mit fortschrittlichen Therapien wird von den ≈230.000 Menschen, die jedes Jahr neu mit Brustkrebs diagnostiziert werden, erwartet, dass etwa 90 % länger als 5 Jahre leben. Trotz des Trends zu einer verbesserten krebsbezogenen Moral haben Krebsüberlebende ein deutlich erhöhtes Risiko für Morbidität und Mortalität durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD). Daher werden jährlich etwa 800 Millionen US-Dollar allein für die kardiovaskuläre Versorgung weiblicher Krebsüberlebender ausgegeben. In einer aktuellen Studie haben Daher et al. (2012) berichteten über einen Framingham Risk Score von 8,4 und ein 10-Jahres-Risiko für allgemeine kardiovaskuläre Erkrankungen von 7,6 % bei Männern und Frauen, die Krebs über 30 Jahre überlebten. Noch wichtiger ist, dass sie auch feststellten, dass das mittlere vaskuläre Alter von Krebsüberlebenden 8 Jahre höher war als ihr chronologisches Alter, was darauf hindeutet, dass eine subklinische Manifestation von CVD innerhalb des Gefäßsystems einiger Krebsüberlebender vorhanden sein könnte.

Die Definition und wissenschaftliche Untersuchung der Kardiotoxizität konzentrierte sich bisher hauptsächlich ausschließlich auf die Myokardschädigung im Zusammenhang mit einer adjuvanten Krebstherapie, und das National Cancer Institute hat sie als „Toxizität, die das Herz betrifft“ definiert (http://www.cancer.gov /Wörterbuch/). Krebsüberlebende sind jedoch auch einem Risiko für vaskuläre Anomalien ausgesetzt. Trotz dieses Risikos ist der Einfluss adjuvanter Behandlungen auf die Funktion und Struktur des peripheren Gefäßsystems noch wenig verstanden. Bei normaler Alterung sind zwei der wichtigsten vaskulären Anpassungen an Arterien, die stark zum erhöhten Risiko vaskulär bedingter und allgemeiner CVD beitragen, eine Zunahme der Steifheit der großen Arterie und eine Dysfunktion des vaskulären Endothels [15, 16]. Bei Probanden, die eine Anthrazyklin-Chemotherapie erhielten, zeigten Chaosuwannaki et al. (2010), Miza-Stec et al. (2013) und Entwurf et al. (2013) zeigten unabhängig voneinander einen signifikanten Anstieg der Aortensteifigkeit 4-6 Monate nach der Behandlung. Ebenso wurde gezeigt, dass die Intima-Media-Dicke der Halsschlagader innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung mit Chemotherapie zunimmt. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da Arteriensteifigkeit und Intima-Media-Dicke beide unabhängig voneinander mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden sind. Darüber hinaus ist die Steifheit der Halsschlagader eine Schlüsseldeterminante für die Empfindlichkeit des sympathischen Baroreflexes bei älteren Männern und Frauen. Diese Informationen deuten darauf hin, dass nach einer Chemotherapie eine Abnahme der Baroreflexempfindlichkeit auftreten kann, was wichtig ist, da es sich um einen primären Mechanismus handelt, durch den das autonome Nervensystem den arteriellen Blutdruck reguliert, und dass eine niedrige Baroreflexempfindlichkeit mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität verbunden ist. Spezifisches Ziel 1 wird sich mit dieser Frage befassen.

Das vaskuläre Endothel ist die erste physiologische Barriere, auf die eine intravenös verabreichte Chemotherapie trifft. Leider wurden die Auswirkungen einer adjuvanten Therapie auf die Endothelfunktion hauptsächlich bei Überlebenden von Krebs im Kindesalter oder nach einer einzigen Behandlungssitzung untersucht. Chowet al. (2006) beobachteten eine verringerte flussvermittelte Dilatation der Brachialarterie (FMD), ein Maß für die endothelabhängige Dilatation, ≈20 Monate nach Anthrazyklin-basierter Chemotherapie. In ähnlicher Weise haben Vaughn et al. (2008) zeigten eine verringerte FMD bei Langzeitüberlebenden von Hodenkrebs. Darüber hinaus haben mehrere Berichte eine Abnahme der arteriellen Reaktivität gegenüber verschiedenen biologischen Vasodilatatoren (z. B. Natriumnitroprussid, Acetylcholin) nach akuter Chemotherapie und Bestrahlung gezeigt. Im Gegensatz zu diesen Studien haben Jones et al. (2007) berichteten keinen Unterschied in der MKS bei Brustkrebspatientinnen ≈20 Monate nach der Behandlung im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Es ist wichtig, unser Verständnis der Auswirkungen der Chemotherapie auf die Endothelfunktion zu erweitern, insbesondere da dies der erste Schritt bei der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sein kann.

Vor kurzem wurde die Mikrozirkulation der Haut als Modellkreislauf verwendet, um die Veränderungen der Gefäßgesundheit bei einer Vielzahl von Krankheiten zu bewerten, darunter Bluthochdruck, Nierenerkrankungen, Diabetes, Arteriosklerose, koronare Herzkrankheit und Herzinsuffizienz. Diese Arbeit wurde zum Teil durch die leichte Zugänglichkeit und hohe Ansprechbarkeit auf biologische Vasodilatatoren erleichtert. Angesichts des Mangels an Informationen über die Endothelgesundheit bei Krebspatienten, die sich einer Anthrazyklin-Chemotherapie unterziehen, bietet die Bewertung der Mikrozirkulation der Haut eine nicht-invasive und nützliche Methode, um unser Verständnis der Kardiotoxizität zu erweitern. Spezifisches Ziel 2 wird dieses Problem angehen.

Spezifisches Ziel 1: Bewertung der Veränderungen der spontanen Blutdruckkontrolle und der arteriellen Steifigkeit bei Patienten, die mit Anthrazyklin-basierter Chemotherapie behandelt wurden.

Hypothese 1a: Die spontane Baroreflexempfindlichkeit wird bei Krebspatienten und Krebsüberlebenden, die mit einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie behandelt werden, signifikant verringert.

Hypothese 1b: Veränderungen in der Baroreflex-Kontrolle des Blutdrucks hängen mit einer Zunahme der Steifheit der Halsschlagader und kardialen Veränderungen der Auswurfzeit des linken Ventrikels zusammen.

Spezifisches Ziel 2: Bewertung der Veränderungen der makrovaskulären und mikrovaskulären Gefäßfunktion.

Hypothese 2a: Die Behandlung mit Anthrazyklin-basierter Chemotherapie wird die Endothel-abhängige Vasodilatation sowohl in der großen Brachialarterie als auch in den kleinen mikrovaskulären Kapillaren in der Haut signifikant verringern.

Hypothese 2b: Veränderungen der Gefäßfunktion werden mit molekularen Markern der Endothelfunktion und oxidativem Stress in Verbindung gebracht.