Antrasykliiniin perustuvan kemoterapian vaikutukset perifeeristen verisuonten toimintaan

Syöpä on edelleen yksi yleisimmistä kuolinsyistä nyky-yhteiskunnassa. Rintasyöpä on yleisin syöpätyyppi useimmissa yhteiskunnissa, mutta lisääntyvän havaitsemisasteen ja kehittyneiden hoitomuotojen ansiosta noin 230 000 ihmisestä, joilla joka vuosi äskettäin diagnosoidaan rintasyöpä, noin 90 %:n odotetaan elävän yli viisi vuotta. Huolimatta syöpään liittyvän moraalin paranemisesta, syövästä selviytyneillä on merkittävästi lisääntynyt sydän- ja verisuonitautien (CVD) sairastuvuus ja kuolleisuus. Sinänsä noin 800 miljoonaa dollaria käytetään vuosittain pelkästään syövästä selviytyneiden naisten sydän- ja verisuonihoitoon. Äskettäisessä tutkimuksessa Daher et ai. (2012) raportoi Framinghamin riskipisteeksi 8,4 ja yleisen sydän- ja verisuonitautien riskiksi 7,6 % 10 vuoden aikana yli 30-vuotiailla miehillä ja naisilla. Vielä tärkeämpää on, että he määrittelivät myös, että syövästä selviytyneiden keskimääräinen verisuoni-ikä oli 8 vuotta suurempi kuin heidän kronologinen ikänsä, mikä viittaa siihen, että joidenkin syövästä selviytyneiden verisuonistoon saattaa sisältyä CVD:n subkliininen ilmentymä.

Kardiotoksisuuden määritelmä ja tieteellinen tutkimus on tähän mennessä keskittynyt ensisijaisesti vain adjuvanttisyövän hoitoon liittyvään sydänlihasvaurioon, ja National Cancer Institute on määritellyt sen "toksisuudeksi, joka vaikuttaa sydämeen" (http://www.cancer.gov). /sanakirja/). Kuitenkin syövästä selviytyneet ovat myös vaarassa saada verisuoniin liittyviä poikkeavuuksia. Tästä riskistä huolimatta adjuvanttihoitojen vaikutusta perifeerisen verisuonijärjestelmän toimintaan ja rakenteeseen ymmärretään edelleen huonosti. Normaalin ikääntymisen myötä kaksi tärkeintä verisuonten mukautumista valtimoihin, jotka lisäävät voimakkaasti verisuoniperäisten ja yleisten sydän- ja verisuonisairauksien riskiä, ​​ovat suurten valtimoiden jäykkyyden lisääntyminen ja verisuonten endoteelin toimintahäiriö [15, 16]. Koehenkilöillä, jotka saavat antrasykliinikemoterapiaa, Chaosuwannaki et ai. (2010), Miza-Stec et ai. (2013) ja Draft et ai. (2013) osoittivat itsenäisesti merkittävää aortan jäykkyyden lisääntymistä 4-6 kuukautta hoidon jälkeen. Samoin kaulavaltimon intima-median paksuuden on osoitettu lisääntyvän 6 kuukauden kuluessa kemoterapiahoidosta. Tämä on kriittistä, koska valtimoiden jäykkyys ja intima-median paksuus liittyvät molemmat itsenäisesti lisääntyneeseen sydän- ja verisuonisairauksien riskiin. Lisäksi kaulavaltimon jäykkyys on keskeinen sympaattisen barorefleksiherkkyyden määräävä tekijä vanhemmilla miehillä ja naisilla. Nämä tiedot viittaavat siihen, että barorefleksiherkkyys saattaa laskea kemoterapiahoidon jälkeen, mikä on tärkeää, koska se on ensisijainen mekanismi, jonka kautta autonominen hermosto säätelee valtimoverenpainetta ja että alhainen barorefleksiherkkyys liittyy sydän- ja verisuonisairauksiin ja kuolleisuuteen. Erityistavoitteessa 1 käsitellään tätä kysymystä.

Verisuonten endoteeli on ensimmäinen fysiologinen este, jonka kohtaa suonensisäisesti annettava kemoterapia. Valitettavasti adjuvanttihoidon vaikutuksia endoteelin toimintaan on tutkittu ensisijaisesti lasten syövästä selviytyneillä tai yhden hoitokerran jälkeen. Chow et ai. (2006) havaitsivat vähentyneen olkapään valtimoiden virtausvälitteisen laajentumisen (FMD), joka mittaa endoteeliriippuvaista laajentumista, ≈20 kuukautta antrasykliinipohjaisen kemoterapian jälkeen. Vastaavasti Vaughn et at. (2008) osoittivat alentunutta suu- ja sorkkatautia pitkäaikaissyövästä selviytyneillä. Lisäksi useat raportit ovat osoittaneet valtimoiden reaktiivisuuden alenemisen erilaisiin biologisiin verisuonia laajentaviin aineisiin (esim. natriumnitroprussidi, asetyylikoliini) akuutin kemoterapian ja säteilyn jälkeen. Toisin kuin nämä tutkimukset, Jones et ai. (2007) eivät raportoineet eroa suu- ja sorkkataudissa rintasyöpäpotilailla ≈20 kuukautta hoidon jälkeen terveisiin verrokkeihin verrattuna. On välttämätöntä lisätä ymmärrystämme kemoterapian vaikutuksista endoteelin toimintaan, varsinkin kun se voi olla ensimmäinen askel sydän- ja verisuonitautien kehittymisessä.

Viime aikoina ihon mikroverenkiertoa on käytetty malliverenkiertoa arvioitaessa muutoksia verisuonten terveydessä useissa eri sairauksissa, mukaan lukien verenpainetauti, munuaissairaus, diabetes, ateroskleroosi, sepelvaltimotauti ja sydämen vajaatoiminta. Tätä työtä on osittain helpottanut sen helppo saatavuus ja korkea herkkyys biologisille verisuonia laajentaville aineille. Ottaen huomioon, että syöpäpotilaiden endoteelin terveydestä on vähän tietoa, antrasykliinikemoterapiaa saavien syöpäpotilaiden ihon mikroverenkierron arviointi tarjoaa ei-invasiivisen ja hyödyllisen menetelmän lisätä ymmärrystämme kardiotoksisuudesta. Erityinen tavoite 2 ratkaisee tämän ongelman.

Erityinen tavoite 1: Arvioi muutoksia spontaanissa verenpaineen hallinnassa ja valtimoiden jäykkyydessä potilailla, joita hoidetaan antrasykliinipohjaisella kemoterapialla.

Hypoteesi 1a: Spontaani barorefleksiherkkyys vähenee merkittävästi syöpäpotilailla ja syövästä selviytyneillä, joita hoidetaan antrasykliinipohjaisella kemoterapialla.

Hypoteesi 1b: Muutokset verenpaineen barorefleksikontrollissa liittyvät kaulavaltimon jäykkyyden lisääntymiseen ja sydämen muutoksiin vasemman kammion ejektioajassa.

Erityinen tavoite 2: Arvioi muutoksia makro- ja mikrovaskulaarisessa verisuonitoiminnassa.

Hypoteesi 2a: Hoito antrasykliinipohjaisella kemoterapialla vähentää merkittävästi endoteelistä riippuvaa vasodilataatiota sekä suuressa olkavartalovaltimoon että ihon pienissä mikrovaskulaarisissa kapillaareissa.

Hypoteesi 2b: Verisuonten toiminnan muutokset liittyvät endoteelin toiminnan ja oksidatiivisen stressin molekyylimarkkereihin.