Ribociclib och Bicalutamide i AR+ TNBC

Individer från populationer som är underrepresenterade i klinisk forskning (t.ex. ras och etniska minoriteter, kvinnor, individer från landsbygds-/gränssamhällen, äldre individer) kommer att registreras med målet att säkerställa att alla kvalificerade patienter ges möjlighet att delta i nya kliniska försök och att forskningsrön kan vara generaliserbara till hela befolkningen.

Definitioner av positivitet för androgenreceptorer (AR) - Fas I: Metastaserad eller ooperbar AR+ trippelnegativ bröstcancer (TNBC); AR-positivitet definieras som IHC-färgning av >0% av tumörkärnorna.

ELLER

-Fas II: Metastaserande eller icke-opererbar AR+ trippelnegativ bröstcancer (TNBC); AR-positivitet definieras som IHC-färgning av ≥10 % av tumörkärnorna.

Inklusionskriterier för Fas I och II studie.

Förutom att vara AR-positiva enligt definitionen i protokollet måste försökspersonerna också uppfylla alla följande tillämpliga inklusionskriterier.

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad, metastaserande eller ooperbar trippelnegativ bröstcancer (TNBC). TNBC kommer att definieras som uttryck av ER<10%, PR<10% och HER2-negativa antingen av IHC (0, 1+ är negativa, 2+ tvetydiga) eller in situ hybridiseringsmetod (kvot <2,0 är negativ).
• Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
• Upp till 3 tidigare rader av systemisk terapi för metastaserande sjukdom är tillåtna. Kombinationsterapi kommer att betraktas som 1 rad.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
• ECOG Performance Status på 0, 1 eller 2 inom 28 dagar före registrering.
• Förväntad livslängd på > 12 veckor som bestäms av behandlande läkare.
• Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 inom 28 dagar före registrering.

• Ingen metastaserande sjukdom i det aktiva centrala nervsystemet (CNS). OBS: Ämnen med CNS-engagemang måste uppfylla ALLT av följande för att vara kvalificerade:

  • Minst 28 dagar från tidigare definitiv behandling av deras CNS-sjukdom genom kirurgisk resektion, stereotaktisk kroppsstrålningsbehandling (SBRT) eller helhjärnsstrålningsbehandling (WBRT) vid tidpunkten för registreringen
  • OCH asymtomatiska och off-systemiska kortikosteroider och/eller enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser i >14 dagar före registrering.
• Tidigare cancerbehandling måste slutföras minst 14 dagar före registrering och patienten måste ha återhämtat sig från alla reversibla akuta toxiska effekter av behandlingen (förutom alopeci) till ≤grad 1 eller till baslinjen innan behandlingen påbörjas.
• Screeningfrekvenskorrigerat QT-intervall (QTc) måste vara <450 msek och en vilopuls på minst 50-90 slag/minut via ett standard 12-avlednings-EKG inom 28 dagar före registrering.
• Visa adekvat benmärgs- och organfunktion enligt definitionen i protokollet; alla screeninglabb ska erhållas inom 28 dagar före registrering.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före registrering. OBS: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller om de är naturligt postmenopausala i minst 12 månader i följd, eller om hennes manliga partner har genomgått en vasektomi kl. minst 6 månader före screening (den steriliserade manliga partnern måste vara hennes enda sexuella partner.).
• Kvinnor i fertil ålder och män måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod) under hela studiedeltagandet och i 3 veckor efter avslutad studiebehandling.
• Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesignerns förmåga att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd.
• Kan svälja bicalutamid och ribociclib kapslar/tabletter.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med AR-antagonister inklusive men inte begränsat till bicalutamid, enzalutamid, abirateron och orteronel.
• Tidigare behandling med CDK 4/6-hämmare med undantag för deltagande i en fönsterstudie eller preoperativ studie för opererbar bröstcancer i steg I-III.
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Gravid eller ammande (OBS: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas i studien).
• Känd ytterligare malignitet som är aktiv och/eller progressiv som kräver behandling; undantag inkluderar basalcells- eller skivepitelcancer, in situ livmoderhalscancer eller blåscancer eller annan cancer för vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst tre år.
• Behandling med valfritt prövningsläkemedel inom 14 dagar före registrering eller inom 5 halveringstider av prövningsläkemedlet, beroende på vilket som är längst. Immunterapier som PD-L1- eller PD-1-hämmare kräver endast ett 14-dagarsfönster, oavsett halveringstid. Undersökande bildbehandlingsmedel ingår inte i denna definition och är tillåtna.
• Försöksperson som har fått strålbehandling <14 dagar före registreringen och som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan behandling (undantag inkluderar alopeci och eventuella biverkningar som av utredaren bedöms vara osannolikt att interferera med studieläkemedlet säkerhet).
• Försökspersonen har genomgått en större operation inom 14 dagar före registreringen eller har inte återhämtat sig från större biverkningar av operationen (tumörbiopsi betraktas inte som en större operation).
• Känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i ribociclib eller bicalutamid.
• Varje försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
• Känd historia av HIV-infektion (testning inte obligatorisk).
• Alla samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikera försökspersonens deltagande i den kliniska studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t. kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlad eller okontrollerad svamp-, bakterie- eller virusinfektion, etc.).

• Ämnen med något av följande tillstånd är undantagna:

  • Allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
  • Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar före registrering.
  • Eventuell historia av cerebrovaskulär olycka (CVA) eller övergående ischemisk attack inom 12 månader före registrering.
  • Eventuell anamnes på arteriell eller venös trombos/tromboembolisk händelse, inklusive lungemboli under de senaste 12 månaderna före registrering.
  • Anamnes på akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stenting) eller symptomatisk perikardit inom 6 månader före registrering.
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association III-IV) eller dokumenterad pågående kardiomyopati med vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <50 %
  • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi) eller kliniskt signifikant, komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block).
  • Varje episod av förmaksflimmer under de föregående 12 månaderna.
  • Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödd långt QT-syndrom.
  • Samtidig användning av läkemedel med en känd risk för att förlänga QT-intervallet och/eller känd för att orsaka Torsades de Pointe som inte kan avbrytas (inom 5 halveringstider eller 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas) eller ersättas med säker alternativ medicin . Se fliken ManualDocuments/Info i EDC för en lista över mediciner.
  • Systoliskt blodtryck (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg vid screening.
• Får för närvarande några kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5 som inte kan avbrytas 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas (se bilaga 1 för detaljer).
• Försökspersonen får för närvarande eller har fått systemiska kortikosteroider <14 dagar innan studieläkemedel påbörjas. Följande användningar av kortikosteroider är tillåtna: en kort varaktighet (<5 dagar) av systemiska kortikosteroiddoser, vilken varaktighet som helst av topikala appliceringar (t.ex. mot hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner ( t.ex. intraartikulärt).
• Försökspersonen får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller på annat sätt. Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH), nya orala antikoagulantia (NOAC) eller fondaparinux är tillåten.
• Hos försökspersoner med diagnosen skrumplever utesluts försökspersoner med Child-Pugh-poäng B eller C. Se diagrammet på fliken ManualDocuments/Info i det elektroniska datainsamlingssystemet (EDC) för beräkning av Child-Pugh-poäng. Om patienten inte har diagnosen eller misstänkt cirros behöver inte Child-Pugh-poängen beräknas.
• Försökspersoner som tar växtbaserade kosttillskott (St. johannesört, gingko balboa, etc.) måste avbryta dessa kosttillskott 14 dagar innan studieregistrering.
• Konsumtion av grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, stjärnfrukt, Sevilla-apelsiner eller produkter som innehåller juice av varje inom 7 dagar före studieregistrering.