Ribociclibe e Bicalutamida em AR+ TNBC

Indivíduos de populações sub-representadas em pesquisas clínicas (por exemplo, minorias raciais e étnicas, mulheres, indivíduos de comunidades rurais/fronteiriças, indivíduos mais velhos) serão inscritos com o objetivo de garantir que todos os pacientes elegíveis tenham a oportunidade de participar de novos estudos clínicos estudos e que os resultados da pesquisa podem ser generalizados para toda a população.

Definições de positividade do receptor de androgênio (AR) -Fase I: AR+ metastático ou irressecável câncer de mama triplo negativo (TNBC); Positividade AR definida como coloração IHC de >0% dos núcleos tumorais.

OU

-Fase II: câncer de mama AR+ triplo negativo metastático ou irressecável (TNBC); Positividade AR definida como coloração IHC de ≥10% dos núcleos tumorais.

Critérios de inclusão para estudo de Fase I e II.

Além de ser AR positivo conforme definido no protocolo, os indivíduos também devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão aplicáveis.

• Câncer de mama triplo negativo (TNBC) confirmado histologicamente ou citologicamente, metastático ou irressecável. TNBC será definido como expressão de ER<10%, PR<10% e HER2 negativo por IHC (0, 1+ são negativos, 2+ equívocos) ou método de hibridação in situ (razão <2,0 é negativo).
• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
• São permitidas até 3 linhas anteriores de terapia sistêmica para doença metastática. A terapia combinada será considerada 1 linha.
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2 dentro de 28 dias antes do registro.
• Expectativa de vida de > 12 semanas, conforme determinado pelo médico assistente.
• Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 até 28 dias antes do registro.

• Sem doença metastática ativa do sistema nervoso central (SNC). NOTA: Indivíduos com envolvimento do SNC devem atender a TODOS os itens a seguir para serem elegíveis:

  • Pelo menos 28 dias antes do tratamento definitivo de sua doença do SNC por ressecção cirúrgica, radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) ou tratamento com radiação cerebral total (WBRT) no momento do registro
  • E corticosteróides sistêmicos e assintomáticos e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais por > 14 dias antes do registro.
• O tratamento anterior contra o câncer deve ser concluído pelo menos 14 dias antes do registro e o indivíduo deve ter se recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos reversíveis do regime (exceto alopecia) para ≤ grau 1 ou para a linha de base antes do início dessa terapia.
• O intervalo QT corrigido pela frequência de triagem (QTc) deve ser <450 mseg e uma frequência cardíaca em repouso de pelo menos 50-90 bpm por meio de um ECG padrão de 12 derivações dentro de 28 dias antes do registro.
• Demonstrar função adequada da medula óssea e dos órgãos, conforme definido no protocolo; todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 7 dias antes do registro. NOTA: As mulheres são consideradas em idade fértil, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral), ou estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos, ou seu parceiro masculino tenha feito uma vasectomia em pelo menos 6 meses antes da triagem (o parceiro esterilizado deve ser seu único parceiro sexual).
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem estar dispostos a se abster de atividades heterossexuais ou devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal ou método de barreira) durante a participação no estudo e por 3 semanas após a descontinuação do tratamento do estudo.
• Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.
• Capaz de engolir cápsulas/comprimidos de bicalutamida e ribociclibe.

Critério de exclusão:

• Terapia anterior com antagonistas de AR, incluindo, entre outros, bicalutamida, enzalutamida, abiraterona e orteronel.
• Terapia prévia com quaisquer inibidores de CDK 4/6, com exceção da participação em uma janela ou estudo pré-operatório para câncer de mama operável em estágio I-III.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Grávida ou lactante (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
• Malignidade adicional conhecida ativa e/ou progressiva que requer tratamento; as exceções incluem câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer in situ cervical ou de bexiga ou outro câncer para o qual o sujeito está livre de doença há pelo menos três anos.
• Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 14 dias antes do registro ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo. Imunoterapias como inibidores de PD-L1 ou PD-1 requerem apenas uma janela de 14 dias, independentemente da meia-vida. Agentes de imagem para investigação não estão incluídos nesta definição e são permitidos.
• Sujeito que recebeu radioterapia <14 dias antes do registro e que não se recuperou para o grau 1 ou melhor dos efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia e quaisquer eventos adversos considerados pelo investigador como improváveis ​​de interferir com o medicamento do estudo segurança).
• O indivíduo passou por uma cirurgia de grande porte 14 dias antes do registro ou não se recuperou dos efeitos colaterais da cirurgia (a biópsia do tumor não é considerada uma cirurgia de grande porte).
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de ribociclibe ou bicalutamida.
• Qualquer comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que possa alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• História conhecida de infecção por HIV (teste não obrigatório).
• Qualquer condição médica concomitante grave e/ou não controlada que, no julgamento do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do sujeito no estudo clínico ou comprometeria a conformidade com o protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.).

• Indivíduos com qualquer uma das seguintes condições são excluídos:

  • Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
  • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 28 dias anteriores ao registro.
  • Qualquer história de acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório nos 12 meses anteriores ao registro.
  • Qualquer história de trombose/evento tromboembólico arterial ou venoso, incluindo embolia pulmonar nos últimos 12 meses antes do registro.
  • Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 6 meses anteriores ao registro.
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association III-IV) ou cardiomiopatia atual documentada com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%
  • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (p. taquicardia ventricular) ou bloqueio completo do ramo esquerdo clinicamente significativo, bloqueio AV de alto grau (p. bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau).
  • Qualquer episódio de fibrilação atrial nos últimos 12 meses.
  • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito.
  • Uso concomitante de medicamento(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecido por causar Torsades de Pointe que não pode ser descontinuado (dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo) ou substituído por medicamento alternativo seguro . Consulte a guia ManualDocumentos/Informações do EDC para obter uma lista de medicamentos.
  • Pressão arterial sistólica (PAS) >160 mmHg ou <90 mmHg na triagem.
• Atualmente recebendo quaisquer indutores ou inibidores fortes conhecidos de CYP3A4/5 que não podem ser descontinuados 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo (consulte o Apêndice 1 para obter detalhes).
• O sujeito está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos <14 dias antes de iniciar os medicamentos do estudo. Os seguintes usos de corticosteroides são permitidos: uma curta duração (<5 dias) de doses únicas de corticosteroides sistêmicos, qualquer duração de aplicações tópicas (por exemplo, para erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais ( ex., intra-articular).
• O sujeito está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou de outra forma. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), novos anticoagulantes orais (NOACs) ou fondaparinux é permitida.
• Em indivíduos com diagnóstico de cirrose, sIndivíduos com pontuação Child-Pugh B ou C são excluídos. Consulte a tabela na guia ManualDocumentos/Informações do sistema eletrônico de captura de dados (EDC) para o cálculo da pontuação de Child-Pugh. Se o indivíduo não tiver cirrose diagnosticada ou suspeita, a pontuação de Child-Pugh não precisa ser calculada.
• Indivíduos que tomam suplementos de ervas (St. John's Wort, gingko balboa, etc.) deve descontinuar esses suplementos 14 dias antes do registro no estudo.
• Consumo de toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola, laranjas de Sevilha ou produtos que contenham o suco de cada um dentro de 7 dias antes do registro no estudo.