Ribociclib und Bicalutamid bei AR+ TNBC

Personen aus Bevölkerungsgruppen, die in der klinischen Forschung unterrepräsentiert sind (z. B. rassische und ethnische Minderheiten, Frauen, Personen aus ländlichen/Grenzgemeinden, ältere Personen) werden mit dem Ziel aufgenommen, sicherzustellen, dass alle geeigneten Patienten die Möglichkeit erhalten, an neuartigen klinischen Studien teilzunehmen Studien und dass Forschungsergebnisse auf die gesamte Bevölkerung verallgemeinerbar sind.

Definitionen der Positivität von Androgenrezeptoren (AR) - Phase I: Metastasierter oder inoperabler AR+ dreifach negativer Brustkrebs (TNBC); AR-Positivität ist definiert als IHC-Färbung von > 0 % der Tumorkerne.

ODER

-Phase II: Metastasierter oder inoperabler AR+ dreifach negativer Brustkrebs (TNBC); AR-Positivität ist definiert als IHC-Färbung von ≥ 10 % der Tumorkerne.

Einschlusskriterien für Studien der Phasen I und II.

Die Probanden müssen nicht nur AR-positiv sein, wie im Protokoll definiert, sondern auch alle der folgenden anwendbaren Einschlusskriterien erfüllen.

• Histologisch oder zytologisch bestätigter, metastasierter oder inoperabler dreifach negativer Brustkrebs (TNBC). TNBC wird definiert als Expression von ER < 10 %, PR < 10 % und HER2-negativ, entweder durch IHC (0, 1+ sind negativ, 2+ mehrdeutig) oder in situ-Hybridisierungsverfahren (Verhältnis < 2,0 ist negativ).
• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• Bis zu 3 vorherige systemische Therapien für metastasierte Erkrankungen sind erlaubt. Die Kombinationstherapie wird als 1 Linie angesehen.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
• Vom behandelnden Arzt festgelegte Lebenserwartung von > 12 Wochen.
• Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 innerhalb von 28 Tagen vor Registrierung.

• Keine aktive Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS). HINWEIS: Probanden mit ZNS-Beteiligung müssen ALLE der folgenden Bedingungen erfüllen, um förderfähig zu sein:

  • Mindestens 28 Tage nach vorheriger endgültiger Behandlung ihrer ZNS-Erkrankung durch chirurgische Resektion, stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT) oder Ganzhirnbestrahlung (WBRT) zum Zeitpunkt der Registrierung
  • UND asymptomatisch und ohne systemische Kortikosteroide und/oder enzyminduzierende Antiepileptika für Hirnmetastasen für > 14 Tage vor der Registrierung.
• Eine vorherige Krebsbehandlung muss mindestens 14 Tage vor der Registrierung abgeschlossen sein und der Proband muss sich vor Beginn dieser Therapie von allen reversiblen akuten toxischen Wirkungen des Regimes (außer Alopezie) auf ≤Grad 1 oder auf den Ausgangswert erholt haben.
• Das frequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc) des Screenings muss < 450 ms und eine Ruheherzfrequenz von mindestens 50-90 Schlägen pro Minute über ein standardmäßiges 12-Kanal-EKG innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung betragen.
• Demonstrieren Sie eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion, wie im Protokoll definiert; alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung bezogen werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen), oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal oder ihr männlicher Partner hatte eine Vasektomie bei mindestens 6 Monate vor dem Screening (Der sterilisierte männliche Partner muss ihr einziger Sexualpartner sein.).
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen bereit sein, auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder sich bereit erklären, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Wochen nach Beendigung der Studienbehandlung eine angemessene Verhütungsmethode (Hormon- oder Barrieremethode) anzuwenden.
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.
• Kann Bicalutamid- und Ribociclib-Kapseln/Tabletten schlucken.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit AR-Antagonisten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bicalutamid, Enzalutamid, Abirateron und Orteronel.
• Vorherige Therapie mit CDK 4/6-Inhibitoren mit Ausnahme der Teilnahme an einem Fenster oder einer präoperativen Studie für operablen Brustkrebs im Stadium I-III.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird).
• Bekannte zusätzliche Malignität, die aktiv und/oder fortschreitend ist und eine Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome, In-situ-Zervix- oder Blasenkrebs oder andere Krebsarten, für die das Subjekt seit mindestens drei Jahren krankheitsfrei ist.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen vor der Zulassung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Immuntherapien wie PD-L1 oder PD-1-Hemmer benötigen nur ein 14-Tage-Fenster, unabhängig von der Halbwertszeit. Bildgebende Prüfmittel sind in dieser Definition nicht enthalten und erlaubt.
• Proband, der <14 Tage vor der Registrierung eine Strahlentherapie erhalten hat und sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser erholt hat (Ausnahmen umfassen Alopezie und alle nachteiligen Ereignisse, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich nicht mit dem Studienmedikament in Wechselwirkung treten Sicherheit).
• Der Proband wurde innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung einer größeren Operation unterzogen oder hat sich nicht von den schwerwiegenden Nebenwirkungen der Operation erholt (Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ribociclib oder Bicalutamid.
• Jede Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion (Test nicht obligatorisch).
• Jeder gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, die Teilnahme der Studienteilnehmer an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.).

• Probanden mit einer der folgenden Bedingungen sind ausgeschlossen:

  • Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
  • Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominalem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
  • Jede Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA) oder einer transitorischen ischämischen Attacke innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung.
  • Jede Vorgeschichte von arteriellen oder venösen Thrombosen/thromboembolischen Ereignissen, einschließlich Lungenembolie, innerhalb der letzten 12 Monate vor der Registrierung.
  • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association III-IV) oder dokumentierte aktuelle Kardiomyopathie mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. ventrikuläre Tachykardie) oder klinisch signifikanter kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades).
  • Jede Episode von Vorhofflimmern in den letzten 12 Monaten.
  • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom.
  • Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt (innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation) oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können . Eine Liste der Medikamente finden Sie auf der Registerkarte ManualDocuments/Info des EDC.
  • Systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mmHg oder < 90 mmHg beim Screening.
• Derzeit alle bekannten starken Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5 erhalten, die nicht 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation abgesetzt werden können (Einzelheiten siehe Anhang 1).
• Der Proband erhält derzeit oder hat systemische Kortikosteroide erhalten <14 Tage vor Beginn der Studienmedikation. Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: kurzzeitig (< 5 Tage) systemische Kortikosteroid-Einzeldosen, beliebig lange topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen ( B. intraartikulär).
• Das Subjekt erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH), neuartigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) oder Fondaparinux ist erlaubt.
• Bei Probanden mit Zirrhose-Diagnose sind Probanden mit einem Child-Pugh-Score B oder C ausgeschlossen. Bitte beachten Sie die Tabelle auf der Registerkarte ManualDocuments/Info des elektronischen Datenerfassungssystems (EDC) für die Berechnung des Child-Pugh-Scores. Wenn der Patient keine diagnostizierte oder vermutete Zirrhose hat, muss der Child-Pugh-Score nicht berechnet werden.
• Probanden, die pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel (St. Johanniskraut, Gingko Balboa usw.) müssen diese Ergänzungen 14 Tage vor Studienanmeldung absetzen.
• Verzehr von Grapefruit, Grapefruit-Hybriden, Pummelos, Sternfrüchten, Sevilla-Orangen oder Produkten, die deren Saft enthalten, innerhalb von 7 Tagen vor Studienanmeldung.