Skräddarsydd immunterapimetod med Nivolumab hos patienter med metastaserande eller avancerad övergångscellscancer (TITAN-TCC)

Inklusionskriterier:

• Undertecknat skriftligt informerat samtycke

  • Ämnen eller juridiskt godtagbara representanter måste ha undertecknat och daterat ett IRB/IEC-godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer utförs som inte ingår i normal patientvård.
  • Försökspersoner eller juridiskt godtagbara representanter måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien.

• Målgrupp

  • Histologiska bevis på metastaserande eller kirurgiskt icke-opererbart övergångscellkarcinom i urinblåsan, urinröret, urinledaren eller njurbäckenet. Mindre histologiska varianter av övergångscellkarcinom (t. skivepitelceller, som omfattar <50 % av tumören totalt) är acceptabla.
  • Försökspersonerna måste ha avancerad eller kirurgiskt icke-opererbar TCC (cT4b, valfri N eller valfri T, N2-N3 eller valfri M1) eller ha utvecklats under eller efter platinabaserad förstahandsbehandling och upp till ytterligare en behandlingslinje (2:a och 3:e linjens kohort) . Försökspersoner som har fått neoadjuvant eller adjuvant cisplatinbaserad kemoterapi är berättigade och anses vara första linjen förutsatt att progression har skett >12 månader från senaste behandling [för kemoradiation och adjuvant behandling] eller >12 månader från senaste operation [för neoadjuvant behandling]; hos alla andra patienter som fick cisplatinbaserad neoadjuvant och/eller adjuvant kemoterapi och progression inom 12 månader kommer detta att betraktas som en behandlingslinje. [*Uppdatering januari 2020: Första linjens kohort har stoppats sedan 31 januari 2019 och kommer inte att startas om]
  • KPS på minst 70 % (se bilaga 1)
  • Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 (se bilaga 2)

  • Formalinfixerad paraffininbäddad tumörvävnad erhållen inom 2 år före screening måste vara tillgänglig och tas emot av den centrala patologin (tumörblockering är att föredra, alternativt 15 ofärgade objektglas). Anteckna det:

    1. Fine Needle Aspiration [FNA] och benmetastaser (utan mjukvävnadskomponent) är inte acceptabla för inlämning).
    2. Tumörlesioner som används för nyförvärvade biopsier bör inte vara målskador, såvida det inte finns några andra lesioner.

• Ålder och reproduktiv status

  • Hanar och kvinnor, ≥ 18 år
  • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar innan studieläkemedlet påbörjas.
  • Kvinnor får inte amma
  • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under en period av 30 dagar (varaktigheten av ägglossningscykeln) plus den tid som krävs för att läkemedlet ska genomgå fem halveringstider. De terminala halveringstiderna för nivolumab och ipilimumab är upp till 25 dagar respektive 18 dagar. WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 23 veckor (30 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet.

  • Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under en period av 90 dagar (varaktigheten av spermieomsättning) plus den tid som krävs för att prövningsläkemedlet ska genomgå fem halveringstider. De terminala halveringstiderna för nivolumab och ipilimumab är upp till 25 dagar respektive 18 dagar. Män som får nivolumab i kombination med ipilimumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP måste fortsätta med preventivmedel i 31 veckor (90 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet.

    • Kommentar: Azoospermia män och WOCBP som kontinuerligt inte är heterosexuellt aktiva är undantagna från krav på preventivmedel. WOCBP måste dock fortfarande genomgå graviditetstest enligt beskrivningen i detta avsnitt.

Utredarna ska ge WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om vikten av att förebygga graviditet och konsekvenserna av en oväntad graviditet. Utredarna ska ge WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om användningen av mycket effektiva preventivmetoder. Mycket effektiva preventivmetoder har en felfrekvens på < 1 % när de används konsekvent och korrekt.

Som ett minimum måste försökspersonerna gå med på att använda två preventivmetoder, där en metod är mycket effektiv och den andra metoden är antingen mycket effektiv eller mindre effektiv enligt nedan:

MYCKET EFFEKTiva preventivmedel

• Manliga kondomer med spermiedödande medel
• Hormonella preventivmetoder inklusive kombinerade p-piller, vaginalring, injicerbara läkemedel, implantat och intrauterina anordningar (IUDs) såsom Mirena® av WOCBP-patienten eller manliga patientens WOCBP-partner. Kvinnliga partner till manliga försökspersoner som deltar i studien kan använda hormonbaserade preventivmedel som en av de acceptabla preventivmetoderna eftersom de inte kommer att få studieläkemedlet
• Icke-hormonella spiraler, såsom ParaGard®
• Tubal ligering
• Vasektomi

• Fullständig avhållsamhet*

  • *Fullständig abstinens definieras som fullständigt undvikande av heterosexuellt samlag och är en acceptabel form av preventivmedel för alla studieläkemedel. Försökspersoner som väljer fullständig avhållsamhet behöver inte använda en andra preventivmetod, men kvinnliga försökspersoner måste fortsätta att ha graviditetstest. Godtagbara alternativa metoder för mycket effektiv preventivmedel måste diskuteras i händelse av att försökspersonen väljer att avstå från fullständig abstinens.

MINDRE EFFEKTIVA PRIVATMETODER

• Diafragma med spermiedödande medel
• Cervikal mössa med spermiedödande medel
• Vaginal svamp
• Mankondom utan spermiedödande medel
• P-piller endast med gestagen av WOCBP-subjektet eller manliga patientens WOCBP-partner

• Kondom för kvinnor*.

  • * En manlig och kvinnlig kondom får inte användas tillsammans

Exklusions kriterier:

• Undantag för målsjukdomar

  • Eventuell historia av eller aktuella CNS-metastaser. Baslinjeavbildning av hjärnan med MRT (föredraget) eller CT-skanning krävs inom 28 dagar före registrering endast hos 2:a/3:e linjens patienter.

• Medicinsk historia och samtidiga sjukdomar

  • Tidigare systemisk behandling med mer än två olika kemoterapiregimer (sekventiell kemoterapi som en planerad sekvens för att optimera svaret kommer att räknas som 1 kur)
  • Tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti CTLA 4 antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar.
  • Varje aktiv eller nyligen anamnes på en känd eller misstänkt autoimmun sjukdom eller nyligen anamnes på ett syndrom som krävde systemiska kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller immunsuppressiva läkemedel förutom syndrom som inte skulle förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger . Försökspersoner med vitiligo eller typ I-diabetes mellitus eller kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonersättning får anmälas.
  • Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Inhalerade steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.

  • Tidigare malignitet aktiv under de senaste 3 åren med undantag för

    1. lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller cancer in situ i prostata, livmoderhals eller bröst.
    2. Patienter i aktiv övervakning för prostatacancer
  • Humant immunbristvirus (HIV)-infektion eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
  • Alla positivt test för hepatit B eller hepatit C-virus som indikerar akut eller kronisk infektion.
  • Känt medicinskt tillstånd (t.ex. ett tillstånd associerat med diarré eller akut divertikulit) som, enligt utredarens åsikt, skulle öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller störa tolkningen av säkerhetsresultat.
  • Större operation (t.ex. nefrektomi) mindre än 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
  • Anticancerterapi mindre än 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller palliativ, fokal strålbehandling mindre än 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
  • Förekomst av eventuella toxiciteter som tillskrivs tidigare anticancerterapi förutom neuropati, alopeci och trötthet, som inte har försvunnit till grad 1 (NCI CTCAE v4) eller baslinjen före administrering av studieläkemedlet.

• Fysiska och laboratorietestresultat

  • Något av följande laboratorietestresultat:

    1. WBC < 2 000/mm^3
    2. Neutrofiler < 1 500/mm^3
    3. Blodplättar < 100 000/mm^3
    4. ASAT eller ALAT > 3 x ULN (> 5 x ULN om levermetastaser finns)
    5. Totalt bilirubin > 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)

    6. Serumkreatinin > 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance < 40 ml/min (mätt eller beräknad med Cockroft-Gaults formel):

       • Kvinna CrCl = [(140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85] / [72 x serumkreatinin i mg/dL]
       • Manlig CrCl = [(140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00] / [72 x serumkreatinin i mg/dL]

• Allergier och biverkningar

  • Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp eller någon beståndsdel i produkterna.

• Andra uteslutningskriterier

  • Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade
  • Försökspersoner som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom
  • Deltagande i ytterligare en klinisk interventionsprövning 30 dagar före registrering

Behörighetskriterier för denna studie har övervägts noggrant för att säkerställa säkerheten för försökspersonerna och att resultaten av studien kan användas. Det är absolut nödvändigt att ämnen uppfyller alla behörighetskriterier.

Återregistrering av försöksperson: Denna studie tillåter återregistrering av en försöksperson som har avbrutit studien som ett misslyckande före behandlingen (dvs. försökspersonen har inte registrerats/har inte behandlats). Om du registrerar dig på nytt måste ämnet samtyckas på nytt.