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転移性または進行性移行上皮がんの被験者におけるニボルマブによるテーラード免疫療法アプローチ (TITAN-TCC)

2021年11月2日 更新者：AIO-Studien-gGmbH

転移性または進行性移行上皮癌の被験者におけるニボルマブによるテーラード免疫療法アプローチの第II相単群臨床試験

TITAN-TCC (0416-ASG) は、ニボルマブ (BMS-936558) 単剤療法の第 2 相非盲検試験で、追加のニボルマブ/イピリムマブ「ブースト」サイクルを未治療*およびプラチナ ベースの前治療済みの第 2 および第 3 ライン、進行または転移性移行上皮癌患者。 ニボルマブは、リガンド (PD-L1/PD-L2) に依存しない方法でそれぞれの免疫チェックポイントをブロックする完全ヒト PD-1 抗体です。

[*2020 年 1 月からの更新: 第一選択コホートは中止され、これらの患者の組み入れは終了しました]

調査の概要

状態

積極的、募集していない

条件

介入・治療

詳細な説明

これは、未治療（1stライン）*または前治療済み（2ndおよび3rdライン）、外科的に切除不能または転移性TCC（さらに「高度なTCC」）。 この研究は、未治療（第 1 選択）患者 130 人と前治療済み（第 2/第 3 選択）患者 120 人をそれぞれ募集することを目標としています。 スクリーニングの少なくとも 2 年前に得られた腫瘍組織は、中央病理学評価に利用できなければなりません。 -被験者は、進行した（治癒手術または放射線の影響を受けない）TCCまたは転移性TCCを持っている必要があり、進行したTCCの治療のために以前に2つ以上のプラチナベースの化学療法を受けてはなりません。

[* 2020 年 1 月からの更新: 第一選択コホートは中止され、これらの患者の組み入れは終了しました。 プロトコル v.5.0 によると、80 人の 2 次/3 次患者を含める必要があります]

研究の種類

介入

入学 (実際)

169

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • オーストリア
      • Graz、オーストリア、8036
        • Univ. Klinik für Innere Medizin
      • Linz、オーストリア、4010
        • Ordensklinikum Linz - KH Barmherzige Schwestern
      • Salzburg、オーストリア、5020
        • Universitätsklinikum Salzburg
      • Wien、オーストリア、1020
        • KH der Barmherzigen Brüder Wien
      • Wiener Neustadt、オーストリア、2700
        • Landesklinikum Wiener Neustadt
  • ドイツ
      • Aachen、ドイツ、52074
        • Uniklinik der RWTH Aachen
      • Berlin、ドイツ、12351
        • Vivantes Klinikum Neukölln
      • Dresden、ドイツ、01307
        • Uniklinik C.-G.-Dresden
      • Düsseldorf、ドイツ、40225
        • Universitätsklinikum Düsseldorf
      • Erfurt、ドイツ、99089
        • Helios Klinikum Erfurt
      • Erlangen、ドイツ、91054
        • Universitätsklinikum Erlangen
      • Freiburg、ドイツ、79106
        • Chirurgische Universitätsklinik Freiburg
      • Fürth、ドイツ、90763
        • Überörtliche Gemeinschaftspraxis für Urologie GbR
      • Greifswald、ドイツ、17475
        • Greifswald Universitätsklinikum
      • Heidelberg、ドイツ、69120
        • Universitätsklinikum Heidelberg Chirurgische Klinik Klinik für Urologie
      • Herne、ドイツ、44625
        • Marien Hospital
      • Herzberg am Harz、ドイツ、37412
        • Urologie Herzberg
      • Köln、ドイツ、50968
        • Studienzentrum Bayenthal
      • Magdeburg、ドイツ、39120
        • Universitätsklinikum Magdeburg
      • Marburg an der Lahn、ドイツ、35033
        • UKGM Marburg
      • München、ドイツ、81377
        • Klinikum der Universitat Munchen - Grosshadern
      • Münster、ドイツ、48149
        • Universitätsklinikum Münster
      • Rostock、ドイツ、18057
        • Universtätsmedizin Rostock
      • Ulm、ドイツ、89075
        • Universitätsklinikum Ulm
      • Weiden、ドイツ、92637
        • Kliniken Nordoberpfalz AG, Klinikum Weiden
      • Würselen、ドイツ、52146
        • Urologie Praxis am Wasserturm
    • Thüringen
      • Jena、Thüringen、ドイツ、07747
        • Universitätsklinikum Jena und Poliklinik für Urologie

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 署名入りの書面によるインフォームド コンセント

    • 被験者または法的に許容される代表者は、規制および制度のガイドラインに従って、IRB / IECが承認した書面によるインフォームドコンセントフォームに署名し、日付を記入している必要があります。 これは、通常の被験者ケアの一部ではないプロトコル関連の手順を実行する前に取得する必要があります。
    • 被験者または法的に認められた代理人は、予定された訪問、治療スケジュール、臨床検査、および研究のその他の要件を喜んで順守できる必要があります。

  • ターゲット層

    • -膀胱、尿道、尿管、または腎盂の転移性または外科的に切除不能な移行上皮癌の組織学的証拠。 移行上皮がんのマイナーな組織学的バリアント (例: 扁平上皮細胞 (腫瘍全体の 50% 未満を構成) は許容されます。
    • -被験者は、進行性または外科的に切除不能なTCC（cT4b、任意のNまたは任意のT、N2-N3または任意のM1）を持っているか、プラチナベースの第一選択療法中または後に進行し、最大1つのさらなる治療ライン（第二および第三選択コホート） . ネオアジュバントまたはアジュバントシスプラチンベースの化学療法を受けた被験者は適格であり、進行が最後の治療から12か月以上[化学放射線療法およびアジュバント治療の場合]または最後の手術から12か月以上発生した場合[ネオアジュバント治療の場合];シスプラチンベースのネオアジュバントおよび/またはアジュバント化学療法を受け、12か月以内に進行した他のすべての患者では、これは1つの治療ラインと見なされます。 [* 2020 年 1 月更新: ファーストライン コホートは 2019 年 1 月 31 日以降停止されており、再開されません]
    • 少なくとも 70% の KPS (付録 1 を参照)
    • -RECIST v1.1に従って測定可能な疾患（付録2を参照）

    • スクリーニング前の 2 年以内に得られたホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織が利用可能であり、中央病理学によって受け入れられなければなりません (腫瘍ブロックが優先されますが、代わりに 15 枚の無染色スライド)。 ご了承ください：

      1. 穿刺吸引 [FNA] および骨転移サンプル (軟部組織成分を含まない) は提出できません)。
      2. 新たに得られた生検に使用される腫瘍病変は、他の病変がない場合を除き、標的病変であってはなりません。

  • 年齢と生殖状態

    • 18歳以上の男女
    • -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、試験薬の開始前24時間以内に血清または尿妊娠検査（最小感度25 IU / Lまたは同等のHCG単位）が陰性でなければなりません。
    • 女性は授乳してはいけません
    • 妊娠可能な女性 (WOCBP) は、30 日間 (排卵周期) に加えて治験薬が 5 つの半減期を経るのに必要な期間、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。 ニボルマブとイピリムマブの半減期は、それぞれ最長で 25 日と 18 日です。 WOCBP は、治験薬の最終投与後 23 週間 (30 日とニボルマブが 5 回の半減期を迎えるのに必要な時間) の間、妊娠を回避するために適切な方法を使用する必要があります。

    • WOCBPで性的に活発な男性は、90日間（精子ターンオーバーの期間）と治験薬が5回の半減期を経るのに必要な時間の間、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。 ニボルマブとイピリムマブの半減期は、それぞれ最長で 25 日と 18 日です。 ニボルマブとイピリムマブを併用投与され、WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬の最後の投与後 31 週間 (90 日とニボルマブが 5 回の半減期を経るのに必要な時間) 避妊を継続する必要があります。

      • コメント: 継続的に異性愛活動を行っていない無精子症の男性および WOCBP は、避妊要件を免除されています。 ただし、WOCBP は、このセクションで説明されているように妊娠検査を受ける必要があります。

治験責任医師は、WOCBP および WOCBP と性的に活発な男性被験者に、妊娠予防の重要性と予期せぬ妊娠の影響について助言するものとします。 非常に効果的な避妊方法は、一貫して正しく使用された場合、失敗率が 1% 未満です。

少なくとも、対象者は 2 つの避妊方法の使用に同意する必要があります。一方の方法は非常に効果的であり、もう一方の方法は以下に示すように非常に効果的または効果的ではありません。

効果の高い避妊方法

  • 殺精子剤を含む男性用コンドーム
  • WOCBP被験者または男性被験者のWOCBPパートナーによる、経口避妊薬、膣リング、注射剤、インプラント、Mirena®などの子宮内避妊具（IUD）の組み合わせを含むホルモン避妊法。 -研究に参加している男性被験者の女性パートナーは、研究薬を受け取らないため、避妊の許容される方法の1つとしてホルモンベースの避妊薬を使用することができます
  • ParaGard® などの非ホルモン性 IUD
  • 卵管結紮
  • 精管切除術

  • 完全な禁欲*

    • *完全な禁欲とは、異性間性交を完全に回避することと定義され、すべての治験薬で許容される避妊法です。 完全な禁欲を選択した被験者は、2 番目の避妊方法を使用する必要はありませんが、女性被験者は引き続き妊娠検査を受ける必要があります。 被験者が完全な禁欲をやめることを選択した場合に備えて、非常に効果的な避妊の許容可能な代替方法について話し合う必要があります。

効果の低い避妊方法

  • 殺精子剤入りダイヤフラム
  • 殺精子剤入り子宮頸管キャップ
  • 膣スポンジ
  • 殺精子剤を含まない男性用コンドーム
  • -WOCBP被験者または男性被験者のWOCBPパートナーによるプロゲスチンのみの丸薬

  • 女性用コンドーム*。

    • ※男性用と女性用のコンドームを一緒に使用してはいけません

除外基準:

  • 対象疾患の例外

    • -CNS転移の病歴または現在の転移。 -MRI（望ましい）またはCTスキャンによる脳のベースライン画像は、登録前の28日以内に2次/3次患者のみに必要です。

  • 病歴と併発疾患

    • -2つ以上の異なる化学療法レジメンによる以前の全身治療（反応を最適化するための計画されたシーケンスとしての連続化学療法は1レジメンとしてカウントされます）
    • -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗CTLA 4抗体、またはT細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とする他​​の抗体または薬物による以前の治療。
    • -既知または疑われる自己免疫疾患の活動中または最近の病歴、または全身性コルチコステロイド（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当）または免疫抑制薬を必要とする症候群の最近の病歴 外部トリガーがない場合に再発が予想されない症候群を除く. 白斑またはI型真性糖尿病または自己免疫性甲状腺炎による甲状腺機能低下症が残存していて、ホルモン補充のみを必要とする被験者は、登録が許可されています。
    • -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態 治験薬の初回投与前の14日以内。 吸入ステロイドおよび副腎置換ステロイド用量 > 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。

    • -過去3年以内にアクティブな以前の悪性腫瘍を除く

      1. 基底細胞がんまたは扁平上皮皮膚がん、表在性膀胱がん、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内がんなど、明らかに治癒した局所的に治癒可能ながん。
      2. 前立腺がんの積極的な監視下にある患者
    • -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）。
    • -急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスの陽性検査。
    • -既知の病状（例、下痢または急性憩室炎に関連する状態） 治験責任医師の意見では、研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを増加させるか、安全性の結果の解釈を妨げます。
    • -治験薬の初回投与前28日未満の大手術（例、腎摘出術）。
    • -治験薬の初回投与前28日以内の抗がん療法、または治験薬の初回投与前14日以内の緩和的局所放射線療法。
    • -神経障害、脱毛症、疲労以外の以前の抗がん療法に起因する毒性の存在があり、治験薬の投与前にグレード1（NCI CTCAE v4）またはベースラインに解決されていません。

  • 物理的および臨床検査結果

    • 以下の臨床検査所見のいずれか：

      1. 白血球 < 2,000/mm^3
      2. 好中球 < 1,500/mm^3
      3. 血小板 < 100,000/mm^3
      4. ASTまたはALT > 3 x ULN (肝転移が存在する場合は > 5 x ULN)
      5. -総ビリルビン> 1.5 x ULN（総ビリルビンが3.0 mg / dL未満のギルバート症候群の被験者を除く）

      6. -血清クレアチニン > 1.5 x 正常上限 (ULN) またはクレアチニンクリアランス < 40 mL/分 (Cockroft-Gault 式で測定または計算):

        • 女性の CrCl = [(140 - 年齢) x 体重 kg x 0.85] / [72 x 血清クレアチニン (mg/dL)]
        • 男性の CrCl = [(140 - 年齢) x 体重 kg x 1.00] / [72 x 血清クレアチニン (mg/dL)]

  • アレルギーと薬の副作用

    • -モノクローナル抗体または製品の成分に対する重度の過敏反応の病歴。

  • その他の除外基準

    • 非自発的に投獄された囚人または被験者
    • -精神医学的または身体的（感染症など）の病気の治療のために強制的に拘留されている被験者
    • -登録の30日前の別の臨床介入試験への参加

この研究の適格基準は、研究対象者の安全を確保し、研究の結果を使用できるように慎重に検討されています。 被験者がすべての適格基準を完全に満たしていることが不可欠です。

被験者の再登録：この研究では、治療前の失敗として研究を中止した被験者の再登録を許可します（つまり、被験者は登録されていない/治療を受けていません）。 再登録する場合、被験者は再同意する必要があります。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：ニボルマブ/イピリムマブ
  • 誘導：ニボルマブによる単剤療法
  • CR/PRの場合：ニボルマブ維持単剤療法
  • SD/PD の場合: ニボルマブ/イピリムマブ「ブースト 1+2」-併用療法
  • CR/PRの場合：ニボルマブ維持単剤療法
  • SD/PD の場合: ニボルマブ/イピリムマブ「ブースト 3+4」-併用療法
  • CR/PR/SDの場合：ニボルマブ維持単剤療法
生物学的：ニボルマブ/イピリムマブ
  • 導入: ニボルマブによる単剤療法 (240 mg i.V. / Q2W x 4)
  • CR/PR の場合: ニボルマブ維持単剤療法 (240 mg i.V. / Q2W)
  • SD/PD の場合: ニボルマブ/イピリムマブ「ブースト 1+2」-併用療法 (Nivo1 mg/kg i.V. および Ipi3 mg/kg i.V. / Q3W x 2)*
  • CR/PR の場合: ニボルマブ維持単剤療法 (240 mg i.V. / Q2W)
  • SD/PDの場合：ニボルマブ/イピリムマブ「Boost 3+4」-併用療法（Nivo 1 mg/kg i.V.およびIpi 3 mg/kg i.V. / Q3W x 2）

  • CR/PR/SDの場合: ニボルマブ維持単剤療法 (240 mg i.V. / Q2W)

    • 2019 年 6 月 5 日以降、4 つの「ブースト」サイクル (1+2) および (3+4) のすべての治療は、ニボルマブ 1 mg/kg + イピリムマブ 3 mg/kg (NIVO1/IPI3) で行われます。
他の名前：
  • オプジーボ/ヤーボイ

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
客観的奏効率 (ORR)
時間枠：最大月
主な目的は、治療を受けたすべての被験者、第一選択の被験者、および第二選択の被験者のORR（治験責任医師の評価に基づく）の主要評価項目によって測定されます。 これは、CRまたはPRの最良の全体的な反応を示す被験者の数を、治療を受けたすべての被験者、第一選択の被験者、または第二選択の被験者の数で割ったものとして定義されます。 最良の全体的な反応は、最初の投与日から RECIST v1.1 に従って客観的に文書化された免疫療法耐性の日、またはその後の治療日のいずれか早い方の間に記録された、研究者によって決定された最良の反応指定として定義されます。
最大月

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
寛解率 (RR)
時間枠：最大68ヶ月
TITAN 治療中の寛解率 (RR): CR/PR
最大68ヶ月
免疫療法抵抗性 (TIR) までの時間
時間枠：最大68ヶ月
免疫療法耐性までの時間（TIR）は、最初の進行時に「ブースト」サイクルを伴う調整された免疫療法レジメンを使用して、無増悪生存期間の代理パラメーターとして使用されます。
最大68ヶ月
応答時間 (TTR)
時間枠：最大68ヶ月
TTR は、IRC によって評価された、最初の投与日またはニボルマブ/イピリムマブ「ブースト」サイクルの開始から、その後最初に反応が確認された日までの時間として定義されます。 したがって、TTR は患者ごとに数回記録される場合があります。
最大68ヶ月
応答期間 (DOR)
時間枠：最大68ヶ月
DOR は、最初に確認された反応 (CR または PR) から、RECIST 1.1 基準を使用して決定された文書化された進行性疾患の日付または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの時間として定義されます。 DOR は、患者ごとに複数回記録される場合があります。
最大68ヶ月
無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：最大68ヶ月
PFS は、最初の投与日から、治験責任医師の評価 (RECIST 1.1 による) に基づいて最初に記録された腫瘍の進行、または何らかの原因による死亡の日までの時間として定義されます。 進行の明確な証拠がない場合の臨床的悪化（RECIST 1.1による）は、PFSを決定する目的では進行とは見なされません。
最大68ヶ月
全生存期間 (OS)
時間枠：最大68ヶ月
OS は、最初の投与日から死亡日までの時間として定義されます。 死亡していない被験者は、生存が確認された最後の日付で検閲されます。
最大68ヶ月
安全性 - 有害事象、重篤な有害事象、死亡、検査異常の発生率
時間枠：最大68ヶ月
安全性と忍容性の目的は、有害事象、重篤な有害事象、死亡、検査異常の発生率によって測定されます。 毒性は、国立がん研究所 (NCI) 有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 4.0 を使用して等級付けされます。
最大68ヶ月
EORTC QLQ-C30
時間枠：最大68ヶ月
アンケート
最大68ヶ月
EQ-5D
時間枠：最大68ヶ月
アンケート
最大68ヶ月
EQ-5D VAS
時間枠：最大68ヶ月
ビジュアルアナログスケール
最大68ヶ月

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
免疫モニタリング（探索的エンドポイント）
時間枠：最大68ヶ月
応答の予測および免疫関連の有害事象に関してパラメータを分析する。
最大68ヶ月
PD-L1とPD-L2
時間枠：最大68ヶ月
mTCC 患者の腫瘍組織における PD-L1 および PD-L2 の発現は、有効性パラメーターと相関します。
最大68ヶ月

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

AIO-Studien-gGmbH

協力者

Bristol-Myers Squibb

捜査官

  • 主任研究者：Marc-Oliver Grimm, Prof. Dr.、Universitatsklinikum Jena

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年7月6日

一次修了 (実際)

2021年9月16日

研究の完了 (予想される)

2023年2月18日

試験登録日

最初に提出

2017年7月4日

QC基準を満たした最初の提出物

2017年7月14日

最初の投稿 (実際)

2017年7月18日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2021年11月3日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2021年11月2日

最終確認日

2021年11月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 0416-ASG

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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