Abordagem de imunoterapia personalizada com nivolumab em indivíduos com carcinoma metastático ou avançado de células transicionais (TITAN-TCC)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito assinado

  • Os participantes ou representantes legalmente aceitáveis ​​devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB/IEC, de acordo com as diretrizes institucionais e regulamentares. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do paciente.
  • Os sujeitos ou representantes legalmente aceitáveis ​​devem estar dispostos e aptos a cumprir as visitas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo.

• População alvo

  • Evidência histológica de carcinoma de células transicionais metastático ou irressecável cirurgicamente da bexiga, uretra, ureter ou pelve renal. Variantes histológicas menores de carcinoma de células transicionais (p. células escamosas, compreendendo <50% do tumor total) são aceitáveis.
  • Os indivíduos devem ter TCC avançado ou irressecável cirurgicamente (cT4b, qualquer N ou qualquer T, N2-N3 ou qualquer M1) ou ter progredido durante ou após a terapia de primeira linha à base de platina e até 1 linha de tratamento adicional (coorte de 2ª e 3ª linha) . Indivíduos que receberam quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante à base de cisplatina são elegíveis e considerados de primeira linha, desde que a progressão tenha ocorrido > 12 meses desde a última terapia [para quimiorradiação e tratamento adjuvante] ou > 12 meses desde a última cirurgia [para tratamento neoadjuvante]; em todos os outros pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante e/ou adjuvante à base de cisplatina e progressão em 12 meses, isso será considerado uma linha de terapia. [*Atualização de janeiro de 2020: a coorte de primeira linha foi interrompida desde 31 de janeiro de 2019 e não será reiniciada]
  • KPS de pelo menos 70% (Ver Apêndice 1)
  • Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 (Consulte o Apêndice 2)

  • O tecido tumoral fixado em formalina embebido em parafina obtido dentro de 2 anos antes da triagem deve estar disponível e recebido pelo centro de patologia (o bloqueio do tumor é preferido, alternativamente 15 lâminas não coradas). Observe que:

    1. Aspiração com agulha fina [FNA] e amostras de metástases ósseas (sem componente de tecido mole) não são aceitáveis ​​para envio).
    2. As lesões tumorais usadas para biópsias recém-adquiridas não devem ser lesões-alvo, a menos que não haja outras lesões.

• Idade e estado reprodutivo

  • Homens e mulheres, ≥ 18 anos de idade
  • As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.
  • As mulheres não devem estar amamentando
  • As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção por um período de 30 dias (duração do ciclo ovulatório) mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por cinco meias-vidas. As meias-vidas terminais de nivolumab e ipilimumab são de até 25 dias e 18 dias, respectivamente. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.

  • Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção por um período de 90 dias (duração da renovação do esperma) mais o tempo necessário para que o medicamento experimental passe por cinco meias-vidas. As meias-vidas terminais de nivolumab e ipilimumab são de até 25 dias e 18 dias, respectivamente. Os homens que recebem nivolumab combinado com ipilimumab que são sexualmente ativos com WOCBP devem continuar a contracepção por 31 semanas (90 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.

    • Comentário: Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos. No entanto, WOCBP ainda deve passar por testes de gravidez, conforme descrito nesta seção.

Os investigadores devem aconselhar WOCBP e homens sexualmente ativos com WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada. Os investigadores devem aconselhar WOCBP e homens sexualmente ativos com WOCBP sobre o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes. Os métodos contraceptivos altamente eficazes têm uma taxa de falha < 1% quando usados ​​de forma consistente e correta.

No mínimo, os participantes devem concordar com o uso de dois métodos de contracepção, sendo um método altamente eficaz e o outro método altamente eficaz ou menos eficaz, conforme listado abaixo:

MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO ALTAMENTE EFICAZES

• Preservativos masculinos com espermicida
• Métodos hormonais de contracepção, incluindo pílulas anticoncepcionais orais combinadas, anel vaginal, injetáveis, implantes e dispositivos intrauterinos (DIUs), como Mirena® por indivíduo WOCBP ou parceiro WOCBP de indivíduo masculino. As parceiras de indivíduos do sexo masculino que participam do estudo podem usar contraceptivos hormonais como um dos métodos aceitáveis ​​de contracepção, uma vez que não receberão o medicamento do estudo
• DIUs não hormonais, como ParaGard®
• Laqueadura tubária
• Vasectomia

• Abstinência Completa*

  • *A abstinência completa é definida como a abstinência total de relações heterossexuais e é uma forma aceitável de contracepção para todos os medicamentos do estudo. Indivíduos que optam pela abstinência total não são obrigados a usar um segundo método contraceptivo, mas as mulheres devem continuar a fazer testes de gravidez. Métodos alternativos aceitáveis ​​de contracepção altamente eficazes devem ser discutidos caso o sujeito opte por renunciar à abstinência completa.

MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO MENOS EFICAZES

• Diafragma com espermicida
• Capuz cervical com espermicida
• esponja vaginal
• Preservativo masculino sem espermicida
• Pílulas somente de progestógeno por indivíduo WOCBP ou parceiro WOCBP de indivíduo masculino

• Preservativo feminino*.

  • * Um preservativo masculino e feminino não devem ser usados ​​juntos

Critério de exclusão:

• Exceções de doença-alvo

  • Qualquer histórico ou metástases atuais no SNC. A imagem de linha de base do cérebro por ressonância magnética (preferencial) ou tomografia computadorizada é necessária dentro de 28 dias antes do registro apenas em pacientes de 2ª/3ª linha.

• Histórico médico e doenças concomitantes

  • Tratamento sistêmico anterior com mais de dois regimes de quimioterapia diferentes (quimioterapia sequencial como uma sequência planejada para otimizar a resposta contará como 1 regime)
  • Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti CTLA 4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação.
  • Qualquer história ativa ou recente de uma doença autoimune conhecida ou suspeita ou história recente de uma síndrome que requere corticosteroides sistêmicos (> 10 mg diários equivalentes à prednisona) ou medicamentos imunossupressores, exceto para síndromes que não seriam esperadas de recorrência na ausência de um desencadeador externo . Indivíduos com vitiligo ou diabetes mellitus tipo I ou hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requerem apenas reposição hormonal podem se inscrever.
  • Qualquer condição que exija tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios e doses de esteroides de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

  • Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para

    1. cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama.
    2. Pacientes em vigilância ativa para câncer de próstata
  • Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou conhecida síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
  • Qualquer teste positivo para o vírus da hepatite B ou C que indique infecção aguda ou crônica.
  • Condição médica conhecida (por exemplo, uma condição associada a diarreia ou diverticulite aguda) que, na opinião do investigador, aumentaria o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou interferiria na interpretação dos resultados de segurança.
  • Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia) menos de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
  • Terapia anti-câncer menos de 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo ou paliativa, radioterapia focal menos de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
  • Presença de quaisquer toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior, exceto neuropatia, alopecia e fadiga, que não foram resolvidas para Grau 1 (NCI CTCAE v4) ou linha de base antes da administração do medicamento do estudo.

• Resultados de testes físicos e laboratoriais

  • Qualquer um dos seguintes achados de exames laboratoriais:

    1. GB < 2.000/mm^3
    2. Neutrófilos < 1.500/mm^3
    3. Plaquetas < 100.000/mm^3
    4. AST ou ALT > 3 x LSN (> 5 x LSN se houver metástases hepáticas)
    5. Bilirrubina total > 1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

    6. Creatinina sérica > 1,5 x limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina < 40 mL/min (medida ou calculada pela fórmula de Cockroft-Gault):

       • Feminino CrCl = [(140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85] / [72 x creatinina sérica em mg/dL]
       • CrCl masculino = [(140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00] / [72 x creatinina sérica em mg/dL]

• Alergias e reações adversas a medicamentos

  • História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal ou qualquer constituinte dos produtos.

• Outros critérios de exclusão

  • Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
  • Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa)
  • Participação em outro estudo de intervenção clínica 30 dias antes do registro

Os critérios de elegibilidade para este estudo foram cuidadosamente considerados para garantir a segurança dos sujeitos do estudo e que os resultados do estudo possam ser usados. É imperativo que os indivíduos atendam plenamente a todos os critérios de elegibilidade.

Reinscrição do Indivíduo: Este estudo permite a reinscrição de um indivíduo que interrompeu o estudo devido a uma falha no pré-tratamento (isto é, o indivíduo não foi registrado/não foi tratado). Se reinscrito, o sujeito deve ser novamente consentido.