Enfoque de inmunoterapia personalizado con nivolumab en sujetos con carcinoma de células de transición metastásico o avanzado (TITAN-TCC)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado

  • Los sujetos o representantes legalmente aceptables deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.
  • Los sujetos o representantes legalmente aceptables deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

• Población objetivo

  • Evidencia histológica de carcinoma de células de transición metastásico o no resecable quirúrgicamente de vejiga, uretra, uréter o pelvis renal. Variantes histológicas menores del carcinoma de células de transición (p. de células escamosas, que comprenden <50 % del tumor total) son aceptables.
  • Los sujetos deben tener TCC avanzado o no resecable quirúrgicamente (cT4b, cualquier N o cualquier T, N2-N3 o cualquier M1) o haber progresado durante o después de la terapia de primera línea basada en platino y hasta 1 línea de tratamiento adicional (cohorte de segunda y tercera línea) . Los sujetos que hayan recibido quimioterapia neoadyuvante o adyuvante basada en cisplatino son elegibles y considerados de primera línea siempre que la progresión haya ocurrido > 12 meses desde la última terapia [para quimiorradiación y tratamiento adyuvante] o > 12 meses desde la última cirugía [para tratamiento neoadyuvante]; en todos los demás pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante basada en cisplatino y progresión dentro de los 12 meses, esto se considerará una línea de terapia. [*Actualización de enero de 2020: la cohorte de primera línea se detuvo desde el 31 de enero de 2019 y no se reiniciará]
  • KPS de al menos 70% (Ver Apéndice 1)
  • Enfermedad medible según RECIST v1.1 (Ver Apéndice 2)

  • El tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina obtenido dentro de los 2 años anteriores a la selección debe estar disponible y recibido por el departamento de patología central (se prefiere el bloque tumoral, alternativamente 15 portaobjetos sin teñir). Tenga en cuenta que:

    1. Aspiración con aguja fina [FNA] y muestras de metástasis óseas (sin componente de tejido blando) no son aceptables para el envío).
    2. Las lesiones tumorales utilizadas para biopsias recién adquiridas no deben ser lesiones diana, a menos que no haya otras lesiones.

• Edad y estado reproductivo

  • Hombres y mujeres, ≥ 18 años de edad
  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
  • Las mujeres no deben estar amamantando
  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante un período de 30 días (duración del ciclo ovulatorio) más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación experimente cinco vidas medias. Las vidas medias terminales de nivolumab e ipilimumab son de hasta 25 y 18 días, respectivamente. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.

  • Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante un período de 90 días (duración de la renovación del esperma) más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación experimente cinco vidas medias. Las vidas medias terminales de nivolumab e ipilimumab son de hasta 25 y 18 días, respectivamente. Los hombres que reciben nivolumab combinado con ipilimumab que son sexualmente activos con WOCBP deben continuar con la anticoncepción durante 31 semanas (90 días más el tiempo requerido para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.

    • Comentario: Los hombres azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, WOCBP aún debe someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección.

Los investigadores asesorarán a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado. Los investigadores deberán asesorar a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos tienen una tasa de falla de <1% cuando se usan de manera consistente y correcta.

Como mínimo, los sujetos deben estar de acuerdo con el uso de dos métodos anticonceptivos, uno de los cuales es altamente efectivo y el otro altamente efectivo o menos efectivo, como se indica a continuación:

MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS ALTAMENTE EFICACES

• Condones masculinos con espermicida
• Métodos hormonales de anticoncepción, incluidas las píldoras anticonceptivas orales combinadas, el anillo vaginal, los inyectables, los implantes y los dispositivos intrauterinos (DIU) como Mirena® por el sujeto WOCBP o la pareja WOCBP del sujeto masculino. Las parejas femeninas de los sujetos masculinos que participan en el estudio pueden usar anticonceptivos hormonales como uno de los métodos anticonceptivos aceptables, ya que no recibirán el fármaco del estudio.
• DIU no hormonales, como ParaGard®
• Ligadura de trompas
• Vasectomía

• Abstinencia Completa*

  • *La abstinencia completa se define como la evitación total de las relaciones heterosexuales y es una forma aceptable de anticoncepción para todos los medicamentos del estudio. Los sujetos que eligen la abstinencia total no están obligados a utilizar un segundo método anticonceptivo, pero las mujeres deben seguir realizándose pruebas de embarazo. Deben analizarse métodos alternativos aceptables de anticoncepción altamente eficaz en caso de que el sujeto decida renunciar a la abstinencia total.

MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS MENOS EFECTIVOS

• Diafragma con espermicida
• capuchón cervical con espermicida
• esponja vaginal
• Condón masculino sin espermicida
• Píldoras de progestágeno solo por sujeto WOCBP o pareja WOCBP del sujeto masculino

• Condón femenino*.

  • * Un condón masculino y femenino no deben usarse juntos

Criterio de exclusión:

• Excepciones de enfermedades objetivo

  • Cualquier antecedente o actual de metástasis en el SNC. Se requieren imágenes basales del cerebro por resonancia magnética (preferido) o tomografía computarizada dentro de los 28 días anteriores al registro solo en pacientes de segunda y tercera línea.

• Antecedentes médicos y enfermedades concurrentes

  • Tratamiento sistémico previo con más de dos regímenes de quimioterapia diferentes (la quimioterapia secuencial como secuencia planificada para optimizar la respuesta contará como 1 régimen)
  • Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti CTLA 4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control.
  • Cualquier historial activo o reciente de una enfermedad autoinmune conocida o sospechada o historial reciente de un síndrome que requirió corticosteroides sistémicos (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) o medicamentos inmunosupresores, excepto para síndromes que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo . Los sujetos con vitíligo o diabetes mellitus tipo I o hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requieren reemplazo hormonal pueden inscribirse.
  • Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

  • Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto por

    1. cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
    2. Pacientes en vigilancia activa por cáncer de próstata
  • Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
  • Cualquier prueba positiva para el virus de la hepatitis B o hepatitis C que indique una infección aguda o crónica.
  • Condición médica conocida (p. ej., una condición asociada con diarrea o diverticulitis aguda) que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o interferiría con la interpretación de los resultados de seguridad.
  • Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía) menos de 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Terapia contra el cáncer menos de 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio o radioterapia focal paliativa menos de 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Presencia de cualquier toxicidad atribuida a la terapia anticancerígena previa que no sea neuropatía, alopecia y fatiga, que no se hayan resuelto al Grado 1 (NCI CTCAE v4) o al valor inicial antes de la administración del fármaco del estudio.

• Hallazgos de pruebas físicas y de laboratorio

  • Cualquiera de los siguientes resultados de pruebas de laboratorio:

    1. Leucocitos < 2000/mm^3
    2. Neutrófilos < 1500/mm^3
    3. Plaquetas < 100.000/mm^3
    4. AST o ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
    5. Bilirrubina total > 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

    6. Creatinina sérica > 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina < 40 ml/min (medido o calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault):

       • Mujer CrCl = [(140 - edad en años) x peso en kg x 0,85] / [72 x creatinina sérica en mg/dL]
       • Hombre CrCl = [(140 - edad en años) x peso en kg x 1,00] / [72 x creatinina sérica en mg/dL]

• Alergias y reacciones adversas a medicamentos

  • Historia de reacción de hipersensibilidad severa a cualquier anticuerpo monoclonal o cualquier componente de los productos.

• Otros criterios de exclusión

  • Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente
  • Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa)
  • Participación en otro ensayo de intervención clínica 30 días antes del registro

Los criterios de elegibilidad para este estudio se han considerado cuidadosamente para garantizar la seguridad de los sujetos del estudio y que los resultados del estudio se puedan utilizar. Es imperativo que los sujetos cumplan con todos los criterios de elegibilidad.

Reinscripción de sujetos: este estudio permite la reinscripción de un sujeto que ha interrumpido el estudio debido a una falla previa al tratamiento (es decir, el sujeto no ha sido registrado/no ha sido tratado). Si se vuelve a inscribir, el sujeto debe volver a dar su consentimiento.