Imunoterapeutický přístup na míru s nivolumabem u pacientů s metastatickým nebo pokročilým karcinomem z přechodných buněk (TITAN-TCC)

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný písemný informovaný souhlas

  • Subjekty nebo právně přijatelní zástupci musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.
  • Subjekty nebo legálně přijatelní zástupci musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie.

• Cílová populace

  • Histologický průkaz metastatického nebo chirurgicky neresekovatelného karcinomu z přechodných buněk močového měchýře, močové trubice, močovodu nebo ledvinné pánvičky. Menší histologické varianty karcinomu přechodných buněk (např. skvamózních buněk obsahujících <50 % celkového nádoru) jsou přijatelné.
  • Subjekty musí mít pokročilé nebo chirurgicky neresekovatelné TCC (cT4b, jakýkoli N nebo jakýkoli T, N2-N3 nebo jakýkoli M1) nebo progresi během nebo po terapii první linie na bázi platiny a až 1 další léčebnou linii (kohorta 2. a 3. linie) . Subjekty, které podstoupily neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii založenou na cisplatině, jsou způsobilé a považovány za první linii za předpokladu, že k progresi došlo > 12 měsíců od poslední terapie [pro chemoradiaci a adjuvantní léčbu] nebo > 12 měsíců od poslední operace [pro neoadjuvantní léčbu]; u všech ostatních pacientů, kteří dostávali neoadjuvantní a/nebo adjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny a progrese během 12 měsíců bude považována za jednu linii terapie. [*Aktualizace z ledna 2020: Kohorta v první linii byla od 31. ledna 2019 zastavena a nebude znovu spuštěna]
  • KPS alespoň 70 % (viz příloha 1)
  • Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 (viz příloha 2)

  • Nádorová tkáň fixovaná ve formalínu zalitá v parafínu získaná během 2 let před screeningem musí být dostupná a přijatá centrální patologií (výhodná je blokáda nádoru, alternativně 15 nebarvených sklíček). Všimněte si, že:

    1. Vzorky aspirace tenkou jehlou [FNA] a kostních metastáz (bez složky měkkých tkání) nejsou přijatelné pro odeslání.
    2. Nádorové léze použité pro nově získané biopsie by neměly být cílovými lézemi, pokud neexistují žádné jiné léze.

• Věk a reprodukční stav

  • Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
  • Ženy nesmí kojit
  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu 30 dnů (trvání ovulačního cyklu) plus dobu potřebnou k tomu, aby zkoumaný lék prošel pěti poločasy rozpadu. Terminální poločasy nivolumabu a ipilimumabu jsou až 25 dní, respektive 18 dní. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů) po poslední dávce hodnoceného léku.

  • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu 90 dnů (trvání obratu spermií) plus dobu potřebnou k tomu, aby zkoumaný lék prošel pěti poločasy rozpadu. Terminální poločasy nivolumabu a ipilimumabu jsou až 25 dní, respektive 18 dní. Muži, kteří dostávají nivolumab v kombinaci s ipilimumabem, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí pokračovat v antikoncepci po dobu 31 týdnů (90 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů) po poslední dávce hodnoceného léku.

    • Komentář: Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. WOCBP však stále musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.

Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence otěhotnění a důsledcích neočekávaného těhotenství. Vyšetřovatelé poradí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o používání vysoce účinných metod antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce mají při důsledném a správném používání poruchovost < 1 %.

Subjekty musí souhlasit minimálně s použitím dvou metod antikoncepce, přičemž jedna metoda je vysoce účinná a druhá metoda je buď vysoce účinná, nebo méně účinná, jak je uvedeno níže:

VYSOCE ÚČINNÉ ANTIKONCcepční metody

• Mužské kondomy se spermicidem
• Hormonální metody antikoncepce zahrnující kombinované perorální antikoncepční pilulky, vaginální kroužek, injekce, implantáty a nitroděložní tělíska (IUD), jako je Mirena® subjektem WOCBP nebo partnerem WOCBP mužského subjektu. Partnerky mužských subjektů účastnících se studie mohou používat hormonální antikoncepci jako jednu z přijatelných metod antikoncepce, protože nebudou dostávat studovaný lék.
• Nehormonální IUD, jako je ParaGard®
• Podvázání vejcovodů
• Vasektomie

• Úplná abstinence*

  • *Úplná abstinence je definována jako úplné vyhýbání se heterosexuálnímu styku a je přijatelnou formou antikoncepce pro všechny studované léky. Subjekty, které se rozhodnou pro úplnou abstinenci, nemusí používat druhou metodu antikoncepce, ale ženy musí nadále podstupovat těhotenské testy. Musí být prodiskutovány přijatelné alternativní metody vysoce účinné antikoncepce v případě, že se subjekt rozhodne vzdát se úplné abstinence.

MÉNĚ ÚČINNÉ ANTIKONCEPCE

• Bránice se spermicidem
• Cervikální čepice se spermicidem
• Vaginální houba
• Mužský kondom bez spermicidu
• Pouze progestinové pilulky subjektem WOCBP nebo partnerem WOCBP mužského subjektu

• Ženský kondom*.

  • * Mužský a ženský kondom se nesmí používat společně

Kritéria vyloučení:

• Výjimky cílových nemocí

  • Jakákoli anamnéza nebo současné metastázy do CNS. Základní zobrazení mozku pomocí MRI (preferováno) nebo CT je vyžadováno do 28 dnů před registrací pouze u pacientů ve 2./3. linii.

• Anamnéza a souběžná onemocnění

  • Předchozí systémová léčba s více než dvěma různými režimy chemoterapie (sekvenční chemoterapie jako plánovaná sekvence pro optimalizaci odpovědi se bude počítat jako 1 režim)
  • Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti CTLA 4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů.
  • Jakákoli aktivní nebo nedávná anamnéza známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění nebo nedávná anamnéza syndromu, který vyžadoval systémové kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo imunosupresivní léky s výjimkou syndromů, u kterých se neočekává, že by se opakovaly bez vnějšího spouštěče . Subjekty s vitiligem nebo diabetes mellitus typu I nebo reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci se mohou zapsat.
  • Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Inhalační steroidy a adrenální substituční steroidy v dávkách > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

  • Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou

    1. lokálně vyléčitelné rakoviny, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
    2. Pacienti v aktivním sledování rakoviny prostaty
  • Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
  • Jakýkoli pozitivní test na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C naznačující akutní nebo chronickou infekci.
  • Známý zdravotní stav (např. stav spojený s průjmem nebo akutní divertikulitidou), který by podle názoru zkoušejícího zvýšil riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku nebo by interferoval s interpretací výsledků bezpečnosti.
  • Velký chirurgický zákrok (např. nefrektomie) méně než 28 dní před první dávkou studovaného léku.
  • Protirakovinná terapie méně než 28 dní před první dávkou studovaného léčiva nebo paliativní, fokální radiační terapie méně než 14 dní před první dávkou studovaného léčiva.
  • Přítomnost jakékoli toxicity připisované předchozí protirakovinné léčbě jiné než neuropatie, alopecie a únava, které se nezměnily na stupeň 1 (NCI CTCAE v4) nebo výchozí hodnotu před podáním studovaného léčiva.

• Nálezy fyzikálních a laboratorních testů

  • Některý z následujících nálezů laboratorních testů:

    1. WBC < 2 000/mm^3
    2. Neutrofily < 1 500/mm^3
    3. Krevní destičky < 100 000/mm^3
    4. AST nebo ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
    5. Celkový bilirubin > 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)

    6. Sérový kreatinin > 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu < 40 ml/min (měřeno nebo vypočteno podle Cockroft-Gaultova vzorce):

       • CrCl u žen = [(140 – věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85] / [72 x sérový kreatinin v mg/dl]
       • Muž CrCl = [(140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00] / [72 x sérový kreatinin v mg/dl]

• Alergie a nežádoucí reakce na léky

  • Závažná hypersenzitivní reakce v anamnéze na jakoukoli monoklonální protilátku nebo jakoukoli složku přípravků.

• Další kritéria vyloučení

  • Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny
  • Subjekty, které jsou povinně zadržovány za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci
  • Účast v jiné klinické intervenční studii 30 dní před registrací

Kritéria způsobilosti pro tuto studii byla pečlivě zvážena, aby byla zajištěna bezpečnost subjektů studie a aby bylo možné použít výsledky studie. Je nezbytné, aby předměty plně splňovaly všechna kritéria způsobilosti.

Opětovné zapsání subjektu: Tato studie umožňuje opětovné zapsání subjektu, který přerušil studii z důvodu selhání před léčbou (tj. subjekt nebyl registrován / nebyl léčen). V případě opětovného zápisu musí subjekt znovu souhlasit.