Testreszabott immunterápiás megközelítés nivolumabbal metasztatikus vagy előrehaladott átmeneti sejtkarcinómában szenvedő betegeknél (TITAN-TCC)

Bevételi kritériumok:

• Aláírt írásbeli tájékoztatáson alapuló beleegyezés

  • Az alanyoknak vagy jogilag elfogadható képviselőknek alá kell írniuk és keltezniük kell az IRB/IEC által jóváhagyott írásos beleegyezési űrlapot a szabályozási és intézményi irányelvekkel összhangban. Ezt be kell szerezni minden olyan protokollhoz kapcsolódó eljárás végrehajtása előtt, amely nem része a normál alanyi gondozásnak.
  • Az alanyoknak vagy jogilag elfogadható képviselőknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési ütemtervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak és a vizsgálat egyéb követelményeinek.

• Célközönség

  • A hólyag, a húgycső, az ureter vagy a vesemedence áttétes vagy műtétileg nem reszekálható átmeneti sejtes karcinóma szövettani bizonyítéka. Az átmeneti sejtkarcinóma kisebb szövettani változatai (pl. laphámsejt, amely a tumor összességének <50%-át teszi ki) elfogadhatók.
  • Az alanyoknak előrehaladott vagy sebészileg nem reszekálható TCC-vel (cT4b, bármely N vagy bármely T, N2-N3 vagy bármely M1) kell rendelkezniük, vagy előrehaladottnak kell lenniük a platina alapú első vonalbeli terápia alatt vagy után, és legfeljebb 1 további kezelési vonallal (2. és 3. vonal kohorsz) kell rendelkezniük. . Azok az alanyok, akik neoadjuváns vagy adjuváns ciszplatin alapú kemoterápiában részesültek, jogosultak és első vonalbelinek tekinthetők, feltéve, hogy a progresszió az utolsó terápia után több mint 12 hónapig [kemoradiáció és adjuváns kezelés esetén] vagy az utolsó műtét után több mint 12 hónap [neoadjuváns kezelés esetén] történt; az összes többi betegnél, akik ciszplatin alapú neoadjuváns és/vagy adjuváns kemoterápiát kaptak, és a progresszió 12 hónapon belül történt, ez a terápia egyik iránya. [*2020. januári frissítés: Az első vonalbeli kohorsz 2019. január 31. óta leállt, és nem indul újra]
  • KPS legalább 70% (lásd az 1. függeléket)
  • Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint (lásd a 2. függeléket)

  • A szűrést megelőző 2 éven belül nyert, formalinnal fixált paraffinba ágyazott tumorszövetnek rendelkezésre kell állnia, és a központi patológiának meg kell kapnia (tumorblokk előnyben, alternatívaként 15 festetlen tárgylemez). Vegye figyelembe, hogy:

    1. Finom Needle Aspiration [FNA] és csontmetasztázis minták (lágyszövet komponens nélkül) nem fogadhatók el.
    2. Az újonnan szerzett biopsziákhoz használt daganatos elváltozások nem lehetnek célléziók, hacsak nincs más elváltozás.

• Életkor és szaporodási állapot

  • Férfiak és Nők, ≥ 18 évesek
  • A fogamzóképes korú nőknél (WOCBP) negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet (minimum 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység) kell a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 24 órán belül.
  • A nők nem szoptathatnak
  • A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) el kell fogadniuk a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat 30 napig (az ovulációs ciklus időtartama), plusz a vizsgált gyógyszer öt felezési idejéhez szükséges időtartamig. A nivolumab és az ipilimumab terminális felezési ideje 25 nap, illetve 18 nap. A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére 23 hétig (30 nap plusz a nivolumab öt felezési idejéhez szükséges idő) a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.

  • A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak el kell fogadniuk a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat 90 napig (a spermiumforgalom időtartama), plusz a vizsgált gyógyszer öt felezési idejéig. A nivolumab és az ipilimumab terminális felezési ideje 25 nap, illetve 18 nap. Azoknak a férfiaknak, akik nivolumabbal kombinálva ipilimumabbal szexuálisan aktívak WOCBP-vel, folytatniuk kell a fogamzásgátlást 31 hétig (90 napig plusz a nivolumab öt felezési idejéhez szükséges idő) a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.

    • Megjegyzés: A folyamatosan nem heteroszexuálisan aktív azoospermikus hímek és WOCBP mentesülnek a fogamzásgátlási követelmények alól. A WOCBP-t azonban továbbra is terhességi tesztnek kell alávetni az ebben a részben leírtak szerint.

A vizsgálóknak tanácsot kell adniuk a WOCBP-vel és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfi alanyokkal a terhesség megelőzésének fontosságáról és a váratlan terhesség következményeiről. A vizsgálók tanácsot adnak a WOCBP-nek és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfi alanyoknak a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek használatáról. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek következetes és helyes alkalmazása esetén a sikertelenség aránya < 1%.

Az alanyoknak legalább két fogamzásgátlási módszer alkalmazását kell elfogadniuk, amelyek közül az egyik nagyon hatékony, a másik pedig nagyon hatékony vagy kevésbé hatékony, az alábbiak szerint:

NAGYON HATÉKONY FEMZÉSMENTESÍTÉSI MÓDSZEREK

• Férfi óvszer spermiciddel
• Hormonális fogamzásgátlási módszerek, beleértve a kombinált orális fogamzásgátló tablettákat, hüvelygyűrűt, injekciókat, implantátumokat és méhen belüli eszközöket (IUD), mint például a Mirena® a WOCBP alany vagy a férfi alany WOCBP partnere által. A vizsgálatban részt vevő férfi alanyok női partnerei hormon alapú fogamzásgátlót alkalmazhatnak a fogamzásgátlás egyik elfogadható módszereként, mivel nem kapnak vizsgálati gyógyszert.
• Nem hormonális IUD-k, mint például a ParaGard®
• Petevezeték lekötése
• Vasectomia

• Teljes absztinencia*

  • *A teljes absztinencia a heteroszexuális érintkezés teljes elkerülése, és a fogamzásgátlás elfogadható formája minden vizsgált gyógyszer esetében. A teljes absztinenciát választó alanyoknak nem kell második fogamzásgátlási módszert alkalmazniuk, de a női alanyoknak továbbra is terhességi tesztet kell végezniük. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás elfogadható alternatív módszereit meg kell beszélni abban az esetben, ha az alany úgy dönt, hogy lemond a teljes absztinenciáról.

KEvésbé HATÉKONY FEMZÉSMENTESÍTÉSI MÓDSZEREK

• Membrán spermiciddel
• Méhnyak sapka spermiciddel
• Hüvelyi szivacs
• Férfi óvszer spermicid nélkül
• Csak progesztin tabletták WOCBP alany vagy férfi alany WOCBP partnere által

• Női óvszer*.

  • * Férfi és női óvszer nem használható együtt

Kizárási kritériumok:

• Megcélzott betegségek kivételei

  • Bármilyen anamnézisben vagy jelenlegi központi idegrendszeri áttétben. Az agy MRI-vel (előnyben részesített) vagy CT-vizsgálattal történő kiindulási képalkotó vizsgálata csak a 2./3. vonalbeli betegeknél szükséges a regisztrációt megelőző 28 napon belül.

• Orvostörténet és egyidejű betegségek

  • Korábbi szisztémás kezelés kettőnél több különböző kemoterápiás sémával (a szekvenciális kemoterápia, mint tervezett szekvencia a válasz optimalizálása érdekében, 1 kezelési rendnek számít)
  • Előzetes kezelés anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-CTLA 4 antitesttel, vagy bármely más antitesttel vagy gyógyszerrel, amely specifikusan a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont-útvonalakat célozza meg.
  • Bármilyen aktív vagy közelmúltbeli ismert vagy feltételezett autoimmun betegség, vagy olyan szindróma a közelmúltban, amely szisztémás kortikoszteroidokat (> 10 mg prednizon egyenérték) vagy immunszuppresszív gyógyszereket igényelt, kivéve azokat a szindrómákat, amelyek kiújulása külső kiváltó ok hiányában nem várható. . Vitiligo-ban, I-es típusú diabetes mellitusban vagy autoimmun pajzsmirigy-gyulladás miatti reziduális hypothyreosisban szenvedő alanyok jelentkezhetnek, akik csak hormonpótlást igényelnek.
  • Bármilyen állapot, amely szisztémás kortikoszteroid kezelést (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszert igényel a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában a belélegzett szteroidok és a mellékvese-pótló szteroidok napi 10 mg prednizon-ekvivalensnél nagyobb dózisai megengedettek.

  • A megelőző 3 évben aktív rosszindulatú daganat, kivéve

    1. helyileg gyógyítható rákos megbetegedések, amelyek látszólag gyógyultak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a felületes húgyhólyagrák vagy a prosztata-, méhnyak- vagy mellrák in situ.
    2. Prosztatarák aktív megfigyelése alatt álló betegek
  • Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS).
  • Bármilyen pozitív hepatitis B vagy hepatitis C vírus teszt, amely akut vagy krónikus fertőzésre utal.
  • Ismert egészségügyi állapot (pl. hasmenéssel vagy akut divertikulitisszel kapcsolatos állapot), amely a vizsgáló véleménye szerint növelné a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarná a biztonságossági eredmények értelmezését.
  • Nagy műtét (pl. nephrectomia) kevesebb mint 28 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
  • Rákellenes terápia kevesebb mint 28 nappal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt, vagy palliatív, fokális sugárterápia kevesebb, mint 14 nappal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt.
  • Bármilyen, a korábbi rákellenes kezelésnek tulajdonított toxicitás jelenléte, kivéve a neuropátiát, az alopeciát és a fáradtságot, és amelyek nem javultak 1. fokozatra (NCI CTCAE v4) vagy a vizsgálati gyógyszer beadása előtti kiindulási állapotra.

• Fizikai és laboratóriumi vizsgálati eredmények

  • A következő laboratóriumi vizsgálati eredmények bármelyike:

    1. WBC < 2000/mm^3
    2. Neutrophilek < 1500/mm^3
    3. Vérlemezkék < 100 000/mm^3
    4. AST vagy ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
    5. Összes bilirubin > 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél a teljes bilirubin értéke < 3,0 mg/dl)

    6. A szérum kreatinin > 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy kreatinin clearance < 40 ml/perc (Cockroft-Gault képlettel mérve vagy kiszámítva):

       • Női CrCl = [(140 - életkor években) x testtömeg kg x 0,85] / [72 x szérum kreatinin mg/dl-ben]
       • Férfi CrCl = [(140 - életkor években) x súly kg-ban x 1,00] / [72 x szérum kreatinin mg/dl-ben]

• Allergia és gyógyszermellékhatás

  • Súlyos túlérzékenységi reakció a kórelőzményben bármely monoklonális antitesttel vagy a termékek bármely összetevőjével szemben.

• Egyéb kizárási kritériumok

  • Foglyok vagy alattvalók, akiket önkéntelenül bebörtönöznek
  • Azok az alanyok, akiket pszichiátriai vagy fizikai (pl. fertőző betegség) betegség kezelése miatt tartanak fogva
  • Részvétel egy másik klinikai beavatkozási vizsgálatban a regisztráció előtt 30 nappal

A vizsgálatra való alkalmassági kritériumokat gondosan mérlegelték, hogy biztosítsák a vizsgálati alanyok biztonságát, és hogy a vizsgálat eredményeit felhasználhassák. Elengedhetetlen, hogy a tantárgyak teljes mértékben megfeleljenek az összes alkalmassági kritériumnak.

Alany újbóli felvétele: Ez a vizsgálat lehetővé teszi olyan alany újbóli felvételét, aki a vizsgálatot a kezelés előtti kudarc miatt megszakította (azaz az alany nem került regisztrálásra / nem kezelték). Újbóli beiratkozás esetén az alany újbóli hozzájárulása szükséges.