Dostosowana metoda immunoterapii z niwolumabem u pacjentów z rakiem przejściowokomórkowym z przerzutami lub zaawansowanym rakiem przejściowokomórkowym (TITAN-TCC)

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana pisemna świadoma zgoda

  • Podmioty lub prawnie akceptowalni przedstawiciele muszą podpisać i opatrzyć datą zatwierdzony przez IRB/IEC pisemny formularz świadomej zgody zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem.
  • Uczestnicy lub prawnie akceptowalni przedstawiciele muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.

• Populacja docelowa

  • Histologiczne dowody przerzutowego lub nieoperacyjnego raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego, cewki moczowej, moczowodu lub miedniczki nerkowej. Drobne warianty histologiczne raka z komórek przejściowych (np. komórki płaskonabłonkowe, stanowiące łącznie <50 % guza) są dopuszczalne.
  • Pacjenci muszą mieć zaawansowaną lub nieoperacyjną chirurgicznie TCC (cT4b, dowolna N lub dowolna T, N2-N3 lub dowolna M1) lub mieć progresję w trakcie lub po terapii pierwszego rzutu opartej na platynie i maksymalnie 1 kolejnej linii leczenia (kohorta 2. i 3. linii) . Chorzy, którzy otrzymali neoadiuwantową lub adjuwantową chemioterapię opartą na cisplatynie, kwalifikują się i są uznawani za pierwszą linię pod warunkiem, że progresja nastąpiła >12 miesięcy od ostatniej terapii [w przypadku chemioradioterapii i leczenia uzupełniającego] lub >12 miesięcy od ostatniej operacji [w leczeniu neoadiuwantowym]; u wszystkich innych pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię neoadjuwantową i/lub adjuwantową opartą na cisplatynie i progresję w ciągu 12 miesięcy, będzie to uważane za jedną linię terapii. [*Aktualizacja ze stycznia 2020 r.: kohorta pierwszej linii została zatrzymana od 31 stycznia 2019 r. i nie zostanie wznowiona]
  • KPS co najmniej 70% (patrz Załącznik 1)
  • Mierzalna choroba zgodnie z RECIST v1.1 (patrz Załącznik 2)

  • Utrwalona w formalinie tkanka guza zatopiona w parafinie, uzyskana w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym, musi być dostępna i otrzymana przez centralną patologię (preferowany blok guza, alternatywnie 15 niebarwionych szkiełek). Pamiętaj, że:

    1. Próbki aspiracyjne cienkoigłowe [FNA] i przerzuty do kości (bez tkanki miękkiej) nie są akceptowane do przedłożenia).
    2. Zmiany nowotworowe użyte do nowo pobranych biopsji nie powinny być zmianami docelowymi, chyba że nie ma innych zmian.

• Wiek i status reprodukcyjny

  • Mężczyźni i kobiety, ≥ 18 lat
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
  • Kobiety nie mogą karmić piersią
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez okres 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego) plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez pięć okresów półtrwania. Końcowy okres półtrwania niwolumabu i ipilimumabu wynosi odpowiednio do 25 dni i 18 dni. WOCBP powinien zastosować adekwatną metodę, aby uniknąć ciąży przez 23 tygodnie (30 dni plus czas wymagany do pięciu okresów półtrwania niwolumabu) po ostatniej dawce badanego leku.

  • Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez okres 90 dni (czas obrotu plemników) plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez pięć okresów półtrwania. Końcowy okres półtrwania niwolumabu i ipilimumabu wynosi odpowiednio do 25 dni i 18 dni. Mężczyźni, którzy otrzymują niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem i są aktywni seksualnie z WOCBP, muszą kontynuować antykoncepcję przez 31 tygodni (90 dni plus czas potrzebny do przejścia niwolumabu przez pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku.

    • Komentarz: Samce z azoospermią i WOCBP, które stale nie są aktywne heteroseksualnie, są zwolnione z obowiązku stosowania antykoncepcji. Jednak WOCBP musi nadal przejść testy ciążowe, jak opisano w tej sekcji.

Badacze powinni doradzać WOCBP i aktywnym seksualnie mężczyznom za pomocą WOCBP na temat znaczenia zapobiegania ciąży i implikacji nieoczekiwanej ciąży. Badacze powinni doradzać WOCBP i aktywnym seksualnie mężczyznom za pomocą WOCBP w zakresie stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji mają wskaźnik niepowodzeń < 1%, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo.

Jako minimum, osoby badane muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch metod antykoncepcji, z których jedna jest wysoce skuteczna, a druga wysoce skuteczna lub mniej skuteczna, jak podano poniżej:

WYSOCE SKUTECZNE METODY ANTYKONCEPCJI

• Męskie prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym
• Hormonalne metody antykoncepcji, w tym złożone doustne pigułki antykoncepcyjne, krążki dopochwowe, wstrzyknięcia, implanty i wkładki wewnątrzmaciczne (IUD), takie jak Mirena® przez pacjentkę WOCBP lub partnera płci męskiej w WOCBP. Partnerki mężczyzn biorących udział w badaniu mogą stosować hormonalne środki antykoncepcyjne jako jedną z dopuszczalnych metod antykoncepcji, ponieważ nie będą otrzymywać badanego leku
• Niehormonalne wkładki wewnątrzmaciczne, takie jak ParaGard®
• Podwiązanie jajowodów
• Wazektomia

• Całkowita abstynencja*

  • *Całkowita abstynencja jest zdefiniowana jako całkowite unikanie stosunków heteroseksualnych i jest dopuszczalną formą antykoncepcji dla wszystkich badanych leków. Osoby, które zdecydują się na całkowitą abstynencję, nie muszą stosować drugiej metody antykoncepcji, ale kobiety muszą nadal wykonywać testy ciążowe. Akceptowalne alternatywne metody wysoce skutecznej antykoncepcji muszą zostać omówione w przypadku, gdy pacjentka zdecyduje się zrezygnować z całkowitej abstynencji.

MNIEJ SKUTECZNE METODY ANTYKONCEPCJI

• Membrana ze środkiem plemnikobójczym
• Kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym
• Gąbka dopochwowa
• Męska prezerwatywa bez środka plemnikobójczego
• Pigułki zawierające tylko progestagen przez pacjenta WOCBP lub partnera WOCBP pacjenta płci męskiej

• Żeńska prezerwatywa*.

  • * Prezerwatywy męskiej i żeńskiej nie wolno używać razem

Kryteria wyłączenia:

• Wyjątki choroby docelowej

  • Jakakolwiek historia lub obecne przerzuty do OUN. Wyjściowe obrazowanie mózgu za pomocą MRI (preferowane) lub tomografii komputerowej jest wymagane w ciągu 28 dni przed rejestracją tylko u pacjentów 2./3. linii.

• Historia medyczna i choroby współistniejące

  • Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe z więcej niż dwoma różnymi schematami chemioterapii (chemioterapia sekwencyjna jako zaplanowana sekwencja w celu optymalizacji odpowiedzi będzie liczona jako 1 schemat)
  • Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty CTLA 4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych.
  • Jakakolwiek czynna lub niedawno przebyta znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub niedawna historia zespołu wymagającego ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg na dobę, co odpowiada prednizonowi) lub leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem zespołów, których nawrotu nie należy się spodziewać bez zewnętrznego czynnika wyzwalającego . Pacjenci z bielactwem lub cukrzycą typu I lub resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej, mogą się zapisać.
  • Każdy stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Steroidy wziewne i steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

  • Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem

    1. lokalnie uleczalne nowotwory, które zostały pozornie wyleczone, takie jak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy rak skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
    2. Pacjenci w aktywnym nadzorze nad rakiem prostaty
  • Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
  • Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
  • Znany stan chorobowy (np. stan związany z biegunką lub ostrym zapaleniem uchyłków), który zdaniem badacza zwiększyłby ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podaniem badanego leku lub zakłóciłby interpretację wyników dotyczących bezpieczeństwa.
  • Poważna operacja (np. nefrektomia) mniej niż 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Terapia przeciwnowotworowa na mniej niż 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub paliatywna radioterapia ogniskowa na mniej niż 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
  • Obecność jakichkolwiek objawów toksyczności przypisywanych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, innych niż neuropatia, łysienie i zmęczenie, które nie ustąpiły do ​​stopnia 1. (NCI CTCAE v4) lub do poziomu wyjściowego przed podaniem badanego leku.

• Wyniki testów fizycznych i laboratoryjnych

  • Którykolwiek z następujących wyników badań laboratoryjnych:

    1. WBC < 2000/mm^3
    2. Neutrofile < 1500/mm^3
    3. Płytki krwi < 100 000/mm^3
    4. AspAT lub ALT > 3 x GGN (> 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
    5. Bilirubina całkowita > 1,5 x ULN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)

    6. Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny < 40 ml/min (zmierzony lub obliczony za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta):

       • CrCl u kobiet = [(140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85] / [72 x kreatynina w surowicy w mg/dl]
       • CrCl u mężczyzn = [(140 - wiek w latach) x waga w kg x 1,00] / [72 x kreatynina w surowicy w mg/dl]

• Alergie i niepożądane reakcje na leki

  • Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne lub jakikolwiek składnik produktów.

• Inne kryteria wykluczenia

  • Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni
  • Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroba zakaźna)
  • Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym na 30 dni przed rejestracją

Kryteria kwalifikowalności do tego badania zostały dokładnie rozważone, aby zapewnić bezpieczeństwo uczestników badania i możliwość wykorzystania wyników badania. Konieczne jest, aby badani w pełni spełniali wszystkie kryteria kwalifikacyjne.

Ponowna rejestracja uczestnika: To badanie umożliwia ponowną rejestrację uczestnika, który przerwał badanie z powodu niepowodzenia leczenia wstępnego (tj. uczestnik nie został zarejestrowany/nie był leczony). W przypadku ponownej rejestracji, przedmiot musi zostać ponownie zatwierdzony.