Skreddersydd immunterapitilnærming med Nivolumab hos personer med metastatisk eller avansert overgangscellekarsinom (TITAN-TCC)

Inklusjonskriterier:

• Signert skriftlig informert samtykke

  • Emner eller juridisk akseptable representanter må ha signert og datert et IRB/IEC-godkjent skriftlig informert samtykkeskjema i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må innhentes før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal pasientomsorg.
  • Forsøkspersoner eller juridisk akseptable representanter må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietesting og andre krav i studien.

• Målbefolkning

  • Histologiske tegn på metastatisk eller kirurgisk inoperabel overgangscellekarsinom i blæren, urinrøret, urinlederen eller nyrebekkenet. Mindre histologiske varianter av overgangscellekarsinom (f. plateepitel, som utgjør <50 % av svulsten totalt) er akseptable.
  • Forsøkspersonene må ha avansert eller kirurgisk ikke-opererbar TCC (cT4b, hvilken som helst N eller hvilken som helst T, N2-N3 eller M1) eller ha progrediert under eller etter platinabasert førstelinjebehandling og opptil 1 ytterligere behandlingslinje (2. og 3. linje kohort) . Pasienter som har mottatt neoadjuvant eller adjuvant cisplatinbasert kjemoterapi er kvalifisert og anses som førstelinje forutsatt at progresjon har skjedd >12 måneder fra siste behandling [for kjemoradiasjon og adjuvant behandling] eller >12 måneder fra siste operasjon [for neoadjuvant behandling]; hos alle andre pasienter som fikk cisplatinbasert neoadjuvant og/eller adjuvant kjemoterapi og progresjon innen 12 måneder, vil dette bli betraktet som én behandlingslinje. [*Oppdatering januar 2020: Førstelinjekohorten har blitt stoppet siden 31. januar 2019 og vil ikke bli startet på nytt]
  • KPS på minst 70 % (se vedlegg 1)
  • Målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 (se vedlegg 2)

  • Formalinfiksert parafininnstøpt tumorvev oppnådd innen 2 år før screening må være tilgjengelig og mottas av den sentrale patologien (tumorblokk er foretrukket, alternativt 15 ufargede objektglass). Noter det:

    1. Fine Needle Aspiration [FNA] og benmetastaseprøver (uten bløtvevskomponent) er ikke akseptable for innsending).
    2. Tumorlesjoner brukt til nyervervede biopsier bør ikke være mållesjoner, med mindre det ikke er andre lesjoner.

• Alder og reproduktiv status

  • Menn og kvinner, ≥ 18 år
  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum sensitivitet 25 IE/L eller tilsvarende enheter av HCG) innen 24 timer før start av studiemedikamentet.
  • Kvinner må ikke amme
  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) i en periode på 30 dager (varigheten av eggløsningssyklusen) pluss tiden som kreves for at undersøkelsesmedisinen skal gjennomgå fem halveringstider. Den terminale halveringstiden for nivolumab og ipilimumab er opp til henholdsvis 25 dager og 18 dager. WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 23 uker (30 dager pluss tiden det tar for nivolumab å gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose med undersøkelseslegemiddel.

  • Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) i en periode på 90 dager (varighet av spermomsetning) pluss tiden som kreves for at undersøkelsesmedisinen skal gjennomgå fem halveringstider. Den terminale halveringstiden for nivolumab og ipilimumab er opp til henholdsvis 25 dager og 18 dager. Menn som får nivolumab kombinert med ipilimumab som er seksuelt aktive med WOCBP, må fortsette prevensjon i 31 uker (90 dager pluss tiden som kreves for nivolumab skal gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose med undersøkelsesmiddel.

    • Kommentar: Azoospermiske menn og WOCBP som kontinuerlig ikke er heteroseksuelt aktive er unntatt fra prevensjonskrav. Imidlertid må WOCBP fortsatt gjennomgå graviditetstesting som beskrevet i denne delen.

Etterforskere skal gi råd til WOCBP og mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med WOCBP om viktigheten av graviditetsforebygging og implikasjonene av en uventet graviditet. Svært effektive prevensjonsmetoder har en feilrate på < 1 % når de brukes konsekvent og riktig.

Som et minimum må forsøkspersonene godta bruken av to prevensjonsmetoder, hvor den ene metoden er svært effektiv og den andre metoden enten svært effektiv eller mindre effektiv som oppført nedenfor:

HØYEFFEKTIVE PREVENSJONSMETODER

• Mannlige kondomer med sæddrepende middel
• Hormonelle prevensjonsmetoder inkludert kombinerte p-piller, vaginalring, injiserbare injeksjoner, implantater og intrauterine enheter (IUDs) som Mirena® av WOCBP-person eller mannlige forsøkspersons WOCBP-partner. Kvinnelige partnere til mannlige forsøkspersoner som deltar i studien kan bruke hormonbaserte prevensjonsmidler som en av de akseptable prevensjonsmetodene siden de ikke vil motta studiemedisin
• Ikke-hormonelle spiraler, som ParaGard®
• Tubal ligering
• Vasektomi

• Fullstendig avholdenhet*

  • *Fullstendig avholdenhet er definert som fullstendig unngåelse av heteroseksuelt samleie og er en akseptabel form for prevensjon for alle studiemedikamenter. Personer som velger fullstendig avholdenhet er ikke pålagt å bruke en annen prevensjonsmetode, men kvinnelige forsøkspersoner må fortsette å ha graviditetstester. Akseptable alternative metoder for svært effektiv prevensjon må diskuteres i tilfelle forsøkspersonen velger å gi avkall på fullstendig avholdenhet.

MINDRE EFFEKTIVE PREVENSJONSMETODER

• Diafragma med sæddrepende middel
• Livmorhalshette med sæddrepende middel
• Vaginal svamp
• Hannkondom uten sæddrepende middel
• Progestin-piller av WOCBP-person eller mannlige forsøkspersons WOCBP-partner

• Kondom for kvinner*.

  • * En mannlig og kvinnelig kondom må ikke brukes sammen

Ekskluderingskriterier:

• Unntak for målsykdom

  • Enhver historie med eller nåværende CNS-metastaser. Baseline avbildning av hjernen ved MR (foretrukket) eller CT-skanning er nødvendig innen 28 dager før registrering kun hos 2./3. linje pasienter.

• Medisinsk historie og samtidige sykdommer

  • Tidligere systemisk behandling med mer enn to forskjellige kjemoterapiregimer (sekvensiell kjemoterapi som en planlagt sekvens for å optimalisere responsen vil telle som 1 kur)
  • Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti CTLA 4 antistoff, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle co-stimulering eller sjekkpunktveier.
  • Enhver aktiv eller nylig historie med kjent eller mistenkt autoimmun sykdom eller nylig historie med et syndrom som krevde systemiske kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller immunsuppressive medisiner, bortsett fra syndromer som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger . Personer med vitiligo eller type I diabetes mellitus eller gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, har tillatelse til å melde seg på.
  • Enhver tilstand som krever systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet. Inhalerte steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

  • Tidligere malignitet aktiv innen de siste 3 årene med unntak av

    1. lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt kurert, for eksempel hudkreft i basal eller plateepitel, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.
    2. Pasienter i aktiv overvåking for prostatakreft
  • Humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
  • Enhver positiv test for hepatitt B eller hepatitt C-virus som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
  • Kjent medisinsk tilstand (f.eks. en tilstand assosiert med diaré eller akutt divertikulitt) som etter etterforskerens mening vil øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedisin eller forstyrre tolkningen av sikkerhetsresultater.
  • Større kirurgi (f.eks. nefrektomi) mindre enn 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
  • Antikreftbehandling mindre enn 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller palliativ, fokal strålebehandling mindre enn 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
  • Tilstedeværelse av enhver toksisitet som kan tilskrives tidligere anti-kreftbehandling, bortsett fra nevropati, alopecia og fatigue, som ikke har gått over til grad 1 (NCI CTCAE v4) eller baseline før administrering av studiemedikamentet.

• Fysiske og laboratorietestfunn

  • Noen av følgende laboratorietestfunn:

    1. WBC < 2000/mm^3
    2. Nøytrofiler < 1500/mm^3
    3. Blodplater < 100 000/mm^3
    4. AST eller ALAT > 3 x ULN (> 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
    5. Total bilirubin > 1,5 x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)

    6. Serumkreatinin > 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance < 40 ml/min (målt eller beregnet ved Cockroft-Gault-formelen):

       • Kvinne CrCl = [(140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85] / [72 x serumkreatinin i mg/dL]
       • Mannlig CrCl = [(140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00] / [72 x serumkreatinin i mg/dL]

• Allergier og bivirkninger

  • Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff eller en hvilken som helst bestanddel av produktene.

• Andre eksklusjonskriterier

  • Fanger eller forsøkspersoner som er ufrivillig fengslet
  • Personer som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infeksjonssykdom) sykdom
  • Deltakelse i en annen klinisk intervensjonsforsøk 30 dager før registrering

Kvalifikasjonskriterier for denne studien er nøye vurdert for å sikre sikkerheten til studiepersonene og at resultatene fra studien kan brukes. Det er avgjørende at fagene fullt ut oppfyller alle kvalifikasjonskriterier.

Gjenregistrering av emne: Denne studien tillater re-registrering av en forsøksperson som har avbrutt studien som en feil før behandling (dvs. forsøksperson har ikke blitt registrert/har ikke blitt behandlet). Ved påmelding på nytt, må emnet gis nytt samtykke.