Immunotherapie op maat met nivolumab bij proefpersonen met gemetastaseerd of gevorderd overgangscelcarcinoom (TITAN-TCC)

Inclusiecriteria:

• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming

  • Proefpersonen of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers moeten een door de IRB/IEC goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen.
  • Proefpersonen of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.

• Doelpopulatie

  • Histologisch bewijs van gemetastaseerd of chirurgisch inoperabel overgangscelcarcinoom van de blaas, urethra, urineleider of nierbekken. Kleine histologische varianten van overgangscelcarcinoom (bijv. plaveiselcel, die <50% van de totale tumor uitmaken) zijn aanvaardbaar.
  • Proefpersonen moeten gevorderde of chirurgisch inoperabele TCC hebben (cT4b, elke N of elke T, N2-N3 of elke M1) of progressie hebben gehad tijdens of na op platina gebaseerde eerstelijnstherapie en maximaal 1 verdere behandelingslijn (2e en 3e lijnscohort) . Proefpersonen die neoadjuvante of adjuvante chemotherapie op basis van cisplatine hebben gekregen, komen in aanmerking en worden als eerstelijns beschouwd, op voorwaarde dat progressie is opgetreden >12 maanden na de laatste therapie [voor chemoradiatie en adjuvante behandeling] of >12 maanden na de laatste operatie [voor neoadjuvante behandeling]; bij alle andere patiënten die op cisplatine gebaseerde neoadjuvante en/of adjuvante chemotherapie en progressie binnen 12 maanden kregen, wordt dit als één behandelingslijn beschouwd. [*Update januari 2020: eerstelijnscohort is gestopt sinds 31 januari 2019 en zal niet opnieuw worden gestart]
  • KPS van minimaal 70% (zie bijlage 1)
  • Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 (zie bijlage 2)

  • In formaline gefixeerd, in paraffine ingebed tumorweefsel dat binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening is verkregen, moet beschikbaar zijn en door de centrale pathologie worden ontvangen (tumorblok heeft de voorkeur, alternatief 15 ongekleurde objectglaasjes). Let daar op:

    1. Fine Needle Aspiration [FNA] en monsters van botmetastasen (zonder wekedelencomponent) worden niet geaccepteerd voor indiening).
    2. Tumorlaesies die worden gebruikt voor nieuw verkregen biopsieën mogen geen doellaesies zijn, tenzij er geen andere laesies zijn.

• Leeftijd en reproductieve status

  • Mannen en vrouwen, ≥ 18 jaar
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende een periode van 30 dagen (duur van de ovulatoire cyclus) plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel vijf halfwaardetijden te laten ondergaan. De terminale halfwaardetijden van nivolumab en ipilimumab zijn respectievelijk maximaal 25 dagen en 18 dagen. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken (30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

  • Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen om de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende een periode van 90 dagen (duur van spermaturnover) plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel vijf halfwaardetijden te laten ondergaan. De terminale halfwaardetijden van nivolumab en ipilimumab zijn respectievelijk maximaal 25 dagen en 18 dagen. Mannen die nivolumab in combinatie met ipilimumab krijgen en die seksueel actief zijn met WOCBP, moeten de anticonceptie voortzetten gedurende 31 weken (90 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

    • Opmerking: Azoöspermische mannen en WOCBP die voortdurend niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten. WOCBP moet echter nog steeds een zwangerschapstest ondergaan, zoals beschreven in deze sectie.

Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het belang van zwangerschapspreventie en de implicaties van een onverwachte zwangerschap. Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden. Zeer effectieve anticonceptiemethoden hebben een faalpercentage van <1% bij consequent en correct gebruik.

Proefpersonen moeten minimaal instemmen met het gebruik van twee anticonceptiemethoden, waarbij de ene methode zeer effectief is en de andere methode zeer effectief of minder effectief is, zoals hieronder vermeld:

UITERST EFFECTIEVE VOORBEDENKINGSMETHODEN

• Mannencondooms met zaaddodend middel
• Hormonale anticonceptiemethoden, waaronder gecombineerde orale anticonceptiepillen, vaginale ringen, injecties, implantaten en intra-uteriene apparaten (IUD's) zoals Mirena® door een WOCBP-patiënt of een WOCBP-partner van een mannelijke patiënt. Vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen, kunnen op hormonen gebaseerde anticonceptiva gebruiken als een van de aanvaardbare anticonceptiemethoden, aangezien zij geen onderzoeksgeneesmiddel zullen krijgen
• Niet-hormonale spiraaltjes, zoals ParaGard®
• Afbinden van de eileiders
• vasectomie

• Volledige onthouding*

  • *Volledige onthouding wordt gedefinieerd als het volledig vermijden van heteroseksuele omgang en is een aanvaardbare vorm van anticonceptie voor alle onderzoeksgeneesmiddelen. Proefpersonen die kiezen voor volledige onthouding hoeven geen tweede anticonceptiemethode te gebruiken, maar vrouwelijke proefpersonen moeten zwangerschapstesten blijven ondergaan. Aanvaardbare alternatieve methoden van zeer effectieve anticonceptie moeten worden besproken in het geval dat de proefpersoon ervoor kiest om af te zien van volledige onthouding.

MINDER EFFECTIEVE CONTRACEPTIEMETHODEN

• Diafragma met zaaddodend middel
• Baarmoederhalskapje met zaaddodend middel
• Vaginale spons
• Mannelijk condoom zonder zaaddodend middel
• Progestageen alleen pillen door WOCBP-proefpersoon of de WOCBP-partner van een mannelijke proefpersoon

• Vrouwencondoom*.

  • * Een mannen- en vrouwencondoom mogen niet samen worden gebruikt

Uitsluitingscriteria:

• Target ziekte-uitzonderingen

  • Elke geschiedenis van of huidige CZS-metastasen. Baseline beeldvorming van de hersenen door middel van MRI (bij voorkeur) of CT-scan is alleen vereist binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie bij 2e/3e lijnspatiënten.

• Medische geschiedenis en gelijktijdige ziekten

  • Voorafgaande systemische behandeling met meer dan twee verschillende chemotherapieregimes (opeenvolgende chemotherapie als een geplande reeks om de respons te optimaliseren, telt als 1 regime)
  • Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA 4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes.
  • Elke actieve of recente voorgeschiedenis van een bekende of vermoede auto-immuunziekte of recente voorgeschiedenis van een syndroom waarvoor systemische corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of immunosuppressiva nodig waren, met uitzondering van syndromen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren als er geen externe trigger is . Proefpersonen met vitiligo of diabetes mellitus type I of resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immuunthyreoïditis waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, mogen zich inschrijven.
  • Elke aandoening die een systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

  • Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 3 jaar behalve voor

    1. lokaal geneesbare kankers die ogenschijnlijk genezen zijn, zoals basale of plaveiselcel huidkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.
    2. Patiënten in actieve surveillance voor prostaatkanker
  • Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
  • Elke positieve test op hepatitis B- of hepatitis C-virus wijst op een acute of chronische infectie.
  • Bekende medische aandoening (bijv. een aandoening geassocieerd met diarree of acute diverticulitis) die, naar de mening van de onderzoeker, het risico zou verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen of de interpretatie van veiligheidsresultaten zou verstoren.
  • Grote operatie (bijv. nefrectomie) minder dan 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Behandeling tegen kanker minder dan 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of palliatieve, focale bestralingstherapie minder dan 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Aanwezigheid van enige toxiciteit die wordt toegeschreven aan eerdere antikankertherapie anders dan neuropathie, alopecia en vermoeidheid, die niet zijn verdwenen tot Graad 1 (NCI CTCAE v4) of baseline vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Bevindingen van fysieke en laboratoriumtests

  • Een van de volgende laboratoriumtestbevindingen:

    1. WBC < 2.000/mm^3
    2. Neutrofielen < 1.500/mm^3
    3. Bloedplaatjes < 100.000/mm^3
    4. ASAT of ALAT > 3 x ULN (> 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
    5. Totaal bilirubine > 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)

    6. Serumcreatinine > 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring < 40 ml/min (gemeten of berekend met Cockroft-Gault-formule):

       • Vrouwelijke CrCl = [(140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85] / [72 x serumcreatinine in mg/dL]
       • Mannelijke CrCl = [(140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00] / [72 x serumcreatinine in mg/dL]

• Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen

  • Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam of een bestanddeel van de producten.

• Andere uitsluitingscriteria

  • Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten
  • Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieziekte) ziekte
  • Deelname aan een andere klinische interventiestudie 30 dagen voorafgaand aan de registratie

Geschiktheidscriteria voor deze studie zijn zorgvuldig overwogen om de veiligheid van de proefpersonen te waarborgen en om ervoor te zorgen dat de resultaten van de studie kunnen worden gebruikt. Het is absoluut noodzakelijk dat onderwerpen volledig voldoen aan alle geschiktheidscriteria.

Herinschrijving proefpersoon: Deze studie staat de herinschrijving toe van een proefpersoon die de studie heeft stopgezet omdat hij vóór de behandeling had gefaald (dwz proefpersoon is niet geregistreerd / is niet behandeld). Bij herinschrijving moet de proefpersoon opnieuw worden goedgekeurd.