Räätälöity immunoterapiamenetelmä nivolumabilla potilailla, joilla on metastaattinen tai pitkälle edennyt siirtymävaiheen solusyöpä (TITAN-TCC)

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus

  • Tutkittavien tai laillisesti hyväksyttävien edustajien on oltava allekirjoittaneet ja päivättävät IRB/IEC:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumuslomake säädösten ja instituutioiden ohjeiden mukaisesti. Tämä on hankittava ennen sellaisten protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, jotka eivät ole osa normaalia hoitoa.
  • Tutkittavien tai laillisesti hyväksyttävien edustajien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotestejä ja muita tutkimuksen vaatimuksia.

• Kohdeväestö

  • Histologiset todisteet virtsarakon, virtsaputken, virtsanjohtimen tai munuaisaltaan metastaattisesta tai kirurgisesti leikkauttamattomasta siirtymäsolukarsinoomasta. Siirtymävaiheen solukarsinooman pienet histologiset variantit (esim. levyepiteelisolut, jotka muodostavat alle 50 % kasvaimesta kokonaismäärästä), ovat hyväksyttäviä.
  • Koehenkilöillä on oltava pitkälle edennyt tai kirurgisesti ei-leikkattavissa oleva TCC (cT4b, mikä tahansa N tai mikä tahansa T, N2-N3 tai mikä tahansa M1) tai heillä on oltava edennyt platinapohjaisen ensilinjan hoidon aikana tai sen jälkeen ja enintään yksi lisähoitolinja (2. ja 3. rivin kohortti) . Potilaat, jotka ovat saaneet neoadjuvanttia tai adjuvanttisisplatiinipohjaista kemoterapiaa, ovat kelvollisia ja katsotaan ensisijaisiksi edellyttäen, että eteneminen on tapahtunut yli 12 kuukautta viimeisestä hoidosta [kemoterapeuttinen sädehoito ja adjuvanttihoito] tai yli 12 kuukautta viimeisestä leikkauksesta [neoadjuvanttihoidossa]; Kaikilla muilla potilailla, jotka saivat sisplatiinipohjaista neoadjuvantti- ja/tai adjuvanttikemoterapiaa ja jotka etenevät 12 kuukauden sisällä, tätä pidetään yhtenä hoitolinjana. [*Päivitys tammikuussa 2020: Ensimmäisen linjan kohortti on pysäytetty 31. tammikuuta 2019 lähtien, eikä sitä käynnistetä uudelleen]
  • KPS vähintään 70 % (katso liite 1)
  • Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan (katso liite 2)

  • Formaliinilla kiinnitetyn parafiiniin upotetun kasvainkudoksen, joka on saatu 2 vuoden sisällä ennen seulontaa, on oltava saatavilla ja vastaanotettava keskuspatologiaan (kasvainsalpaus on edullinen, vaihtoehtoisesti 15 värjäämätöntä objektilasia). Ota huomioon, että:

    1. Fine Needle Aspiration [FNA]- ja luumetastaasinäytteitä (ilman pehmytkudoskomponenttia) ei hyväksytä toimitettavaksi).
    2. Äskettäin hankituissa biopsioissa käytetyt kasvainleesiot eivät saa olla kohdeleesioita, ellei muita vaurioita ole.

• Ikä ja lisääntymistila

  • Miehet ja naiset, ≥ 18-vuotiaat
  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö) 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
  • Naiset eivät saa imettää
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita 30 päivän ajan (ovulaatiosyklin kesto) plus aika, joka tarvitaan tutkittavan lääkkeen viiden puoliintumisajan läpikäymiseen. Nivolumabin ja ipilimumabin terminaalinen puoliintumisaika on enintään 25 päivää ja ipilimumabin 18 päivää. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 23 viikon ajan (30 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

  • Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita 90 päivän ajan (siittiöiden vaihtuvuuden kesto) sekä aika, joka tarvitaan tutkittavan lääkkeen viiden puoliintumisajan läpikäymiseen. Nivolumabin ja ipilimumabin terminaalinen puoliintumisaika on enintään 25 päivää ja ipilimumabin 18 päivää. Miesten, jotka saavat nivolumabia yhdessä ipilimumabin kanssa ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on jatkettava ehkäisyä 31 viikon ajan (90 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

    • Kommentti: Azoospermiset urokset ja WOCBP, jotka eivät ole jatkuvasti heteroseksuaalisesti aktiivisia, on vapautettu ehkäisyvaatimuksista. WOCBP:lle on kuitenkin tehtävä raskaustesti tässä osiossa kuvatulla tavalla.

Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia mieshenkilöitä raskauden ehkäisyn tärkeydestä ja odottamattoman raskauden vaikutuksista. Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia mieshenkilöitä erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien käytöstä. Erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien epäonnistumisprosentti on alle 1 %, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein.

Tutkittavien on hyväksyttävä vähintään kahden ehkäisymenetelmän käyttö, joista toinen on erittäin tehokas ja toinen joko erittäin tehokas tai vähemmän tehokas, kuten alla on lueteltu:

ERITTÄIN TEHOKKAISET ESÄYTTÖMENETELMÄT

• Miesten kondomit spermisidillä
• Hormonaaliset ehkäisymenetelmät, mukaan lukien yhdistelmäehkäisytabletit, emätinrengas, injektiovalmisteet, implantit ja kohdunsisäiset laitteet (IUD), kuten Mirena® WOCBP-kohteen tai mieshenkilön WOCBP-kumppanin toimesta. Tutkimukseen osallistuvien miespuolisten koehenkilöiden naispuoliset kumppanit voivat käyttää hormonipohjaisia ​​ehkäisymenetelmiä yhtenä hyväksyttävistä ehkäisymenetelmistä, koska he eivät saa tutkimuslääkettä
• Ei-hormonaaliset IUD:t, kuten ParaGard®
• Munasolujen ligaation
• Vasektomia

• Täydellinen pidättyvyys*

  • *Täydellinen pidättäytyminen määritellään heteroseksuaalisen kanssakäymisen täydelliseksi välttämiseksi, ja se on hyväksyttävä ehkäisymuoto kaikille tutkimuslääkkeille. Täydellisen pidättäytymisen valitsevien koehenkilöiden ei tarvitse käyttää toista ehkäisymenetelmää, mutta naispuolisten koehenkilöiden on jatkettava raskaustestien tekemistä. Hyväksyttävistä vaihtoehtoisista erittäin tehokkaan ehkäisyn menetelmistä on keskusteltava siinä tapauksessa, että tutkittava päättää luopua täydellisestä pidättymisestä.

VÄHEMMÄN TEHOKKAAT ESIKÄYTTÖMENETELMÄT

• Diafragma spermisidillä
• Kohdunkaulan korkki spermisidillä
• Emättimen sieni
• Miesten kondomi ilman spermisidiä
• WOCBP-kohteen tai mieshenkilön WOCBP-kumppanin vain progestiinipillereitä

• Naisten kondomi*.

  • * Miesten ja naisten kondomia ei saa käyttää yhdessä

Poissulkemiskriteerit:

• Kohdetautipoikkeukset

  • Mikä tahansa historia tai nykyinen keskushermoston etäpesäke. Aivojen peruskuvaus magneettikuvauksella (suositus) tai CT-skannauksella vaaditaan 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä vain 2./3. linjan potilailla.

• Lääketieteellinen historia ja samanaikaiset sairaudet

  • Aiempi systeeminen hoito useammalla kuin kahdella eri kemoterapia-ohjelmalla (peräkkäinen kemoterapia suunniteltuna jaksona vasteen optimoimiseksi lasketaan yhdeksi hoito-ohjelmaksi)
  • Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-CTLA 4 -vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin.
  • Mikä tahansa aktiivinen tai äskettäin esiintynyt tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus tai äskettäinen oireyhtymä, joka vaati systeemisiä kortikosteroideja (> 10 mg päivittäinen prednisonia ekvivalentti) tai immunosuppressiivisia lääkkeitä, paitsi oireyhtymät, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta . Potilaat, joilla on vitiligo tai tyypin I diabetes tai vain hormonikorvaushoitoa vaativat autoimmuunikilpirauhastulehduksesta johtuvat kilpirauhasen vajaatoiminta, voivat ilmoittautua.
  • Mikä tahansa tila, joka vaatii systeemistä hoitoa kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Inhaloitavat steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.

  • Aiempi maligniteetti, joka on ollut aktiivinen viimeisen 3 vuoden aikana, paitsi

    1. paikallisesti parannettavissa olevat syövät, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ.
    2. Eturauhassyövän aktiivisessa seurannassa olevat potilaat
  • Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai tunnettu hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS).
  • Mikä tahansa positiivinen testi hepatiitti B- tai hepatiitti C -virukselle, joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
  • Tunnettu sairaus (esim. ripuliin tai akuuttiin divertikuliittiin liittyvä tila), joka tutkijan mielestä lisäisi tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritsisi turvallisuustulosten tulkintaa.
  • Suuri leikkaus (esim. nefrektomia) alle 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
  • Syövän vastainen hoito alle 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai palliatiivinen, fokaalinen sädehoito alle 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
  • Kaikki aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvat toksisuudet paitsi neuropatia, hiustenlähtö ja väsymys, jotka eivät ole parantuneet asteeseen 1 (NCI CTCAE v4) tai lähtötasoon ennen tutkimuslääkkeen antamista.

• Fysikaalisten ja laboratoriotestien tulokset

  • Mikä tahansa seuraavista laboratoriotutkimuksista:

    1. WBC < 2 000/mm^3
    2. Neutrofiilit < 1500/mm^3
    3. Verihiutaleet < 100 000/mm^3
    4. AST tai ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN, jos maksametastaaseja on)
    5. Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)

    6. Seerumin kreatiniini > 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma < 40 ml/min (mitattu tai laskettu Cockroft-Gaultin kaavalla):

       • Naisen CrCl = [(140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85] / [72 x seerumin kreatiniini mg/dl]
       • Miesten CrCl = [(140 - ikä vuosina) x paino kg x 1,00] / [72 x seerumin kreatiniini mg/dl]

• Allergiat ja lääkkeiden haittavaikutukset

  • Aiempi vakava yliherkkyysreaktio jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle tai jollekin valmisteen aineosalle.

• Muut poissulkemiskriteerit

  • Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti
  • Koehenkilöt, jotka on pakollisesti vangittu joko psykiatrisen tai fyysisen (esim. tartuntataudin) sairauden hoitamiseksi
  • Osallistuminen toiseen kliiniseen interventiotutkimukseen 30 päivää ennen rekisteröintiä

Kelpoisuuskriteerit tähän tutkimukseen on harkittu huolellisesti, jotta varmistetaan koehenkilöiden turvallisuus ja että tutkimuksen tuloksia voidaan käyttää. On välttämätöntä, että aiheet täyttävät täysin kaikki kelpoisuusvaatimukset.

Kohteen uudelleenrekisteröinti: Tämä tutkimus mahdollistaa sellaisen koehenkilön rekisteröinnin uudelleen, joka on keskeyttänyt tutkimuksen esihoidon epäonnistumisena (eli koehenkilöä ei ole rekisteröity/ei ole hoidettu). Jos aihe rekisteröidään uudelleen, hänen on annettava suostumus uudelleen.