Skræddersyet immunterapimetode med Nivolumab hos personer med metastatisk eller avanceret overgangscellekarcinom (TITAN-TCC)

Inklusionskriterier:

• Underskrevet skriftligt informeret samtykke

  • Emner eller juridisk acceptable repræsentanter skal have underskrevet og dateret en IRB/IEC godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientpleje.
  • Forsøgspersoner eller juridisk acceptable repræsentanter skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietest og andre krav i undersøgelsen.

• Målbefolkning

  • Histologiske tegn på metastatisk eller kirurgisk inoperabel overgangscellecarcinom i blæren, urinrøret, urinlederen eller nyrebækkenet. Mindre histologiske varianter af overgangscellekarcinom (f. pladecelle, der omfatter <50 % af tumoren samlet) er acceptable.
  • Forsøgspersoner skal have fremskreden eller kirurgisk inoperabel TCC (cT4b, enhver N eller enhver T, N2-N3 eller enhver M1) eller have fremskreden under eller efter platinbaseret førstelinjebehandling og op til 1 yderligere behandlingslinje (2. og 3. linje kohorte) . Forsøgspersoner, der har modtaget neoadjuverende eller adjuverende cisplatinbaseret kemoterapi, er kvalificerede og betragtes som førstelinje, forudsat at progression er sket >12 måneder fra sidste behandling [til kemoradiation og adjuverende behandling] eller >12 måneder fra sidste operation [til neoadjuverende behandling]; hos alle andre patienter, som fik cisplatinbaseret neoadjuverende og/eller adjuverende kemoterapi og progression inden for 12 måneder, vil dette blive betragtet som én behandlingslinje. [*Opdatering januar 2020: Førstelinjekohorte er blevet stoppet siden 31. januar 2019 og vil ikke blive genstartet]
  • KPS på mindst 70 % (se bilag 1)
  • Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 (se bilag 2)

  • Formalinfikseret paraffinindlejret tumorvæv opnået inden for 2 år før screening skal være tilgængeligt og modtaget af den centrale patologi (tumorblok foretrækkes, alternativt 15 ufarvede objektglas). Noter det:

    1. Fine Needle Aspiration [FNA] og knoglemetastaseprøver (uden bløddelskomponent) er ikke acceptable til indsendelse).
    2. Tumorlæsioner, der anvendes til nyerhvervede biopsier, bør ikke være mållæsioner, medmindre der ikke er andre læsioner.

• Alder og reproduktiv status

  • Mænd og tæver, ≥ 18 år
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet.
  • Kvinder må ikke amme
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i en periode på 30 dage (varigheden af ​​ægløsningscyklussen) plus den tid, der kræves for, at forsøgslægemidlet gennemgår fem halveringstider. De terminale halveringstider for nivolumab og ipilimumab er op til henholdsvis 25 dage og 18 dage. WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 23 uger (30 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.

  • Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal indvillige i at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i en periode på 90 dage (varigheden af ​​sædomsætning) plus den tid, der kræves for, at forsøgslægemidlet gennemgår fem halveringstider. De terminale halveringstider for nivolumab og ipilimumab er op til henholdsvis 25 dage og 18 dage. Mænd, der får nivolumab kombineret med ipilimumab, som er seksuelt aktive med WOCBP, skal fortsætte prævention i 31 uger (90 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.

    • Kommentar: Azoospermiske mænd og WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention. WOCBP skal dog stadig gennemgå en graviditetstest som beskrevet i dette afsnit.

Efterforskere skal rådgive WOCBP og mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med WOCBP, om vigtigheden af ​​graviditetsforebyggelse og implikationerne af en uventet graviditet. Undersøgere skal rådgive WOCBP og mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med WOCBP, om brugen af ​​yderst effektive præventionsmetoder. Meget effektive præventionsmetoder har en fejlrate på < 1 %, når de anvendes konsekvent og korrekt.

Som minimum skal forsøgspersoner acceptere at bruge to præventionsmetoder, hvor den ene metode er yderst effektiv, og den anden metode er enten yderst effektiv eller mindre effektiv som angivet nedenfor:

MEGET EFFEKTIVE PRÆVNINGSMETODER

• Mandlige kondomer med spermicid
• Hormonelle præventionsmetoder, herunder kombinerede p-piller, vaginal ring, injicerbare præparater, implantater og intrauterine anordninger (IUD'er), såsom Mirena® af WOCBP-person eller mandlige forsøgspersons WOCBP-partner. Kvindelige partnere til mandlige forsøgspersoner, der deltager i undersøgelsen, kan bruge hormonbaserede præventionsmidler som en af ​​de acceptable præventionsmetoder, da de ikke vil modtage undersøgelsesmedicin
• Ikke-hormonelle spiraler, såsom ParaGard®
• Tubal ligering
• Vasektomi

• Fuldstændig afholdenhed*

  • *Fuldstændig afholdenhed er defineret som fuldstændig undgåelse af heteroseksuelt samleje og er en acceptabel form for prævention for alle undersøgelseslægemidler. Forsøgspersoner, der vælger fuldstændig afholdenhed, er ikke forpligtet til at bruge en anden præventionsmetode, men kvindelige forsøgspersoner skal fortsat have graviditetstest. Acceptable alternative metoder til højeffektiv prævention skal diskuteres i tilfælde af, at forsøgspersonen vælger at give afkald på fuldstændig afholdenhed.

MINDRE EFFEKTIVE PRÆVNINGSMETODER

• Diafragma med sæddræbende middel
• Cervikal hætte med spermicid
• Vaginal svamp
• Hankondom uden sæddræbende middel
• Progestin-piller af WOCBP-person eller mandlige forsøgspersons WOCBP-partner

• Kvinde kondom*.

  • * Et kondom til mænd og kvinder må ikke bruges sammen

Ekskluderingskriterier:

• Undtagelser for målsygdomme

  • Enhver historie med eller aktuelle CNS-metastaser. Baseline-billeddannelse af hjernen ved MR (foretrukket) eller CT-scanning er kun påkrævet inden for 28 dage før registrering hos 2./3. linje patienter.

• Sygehistorie og samtidige sygdomme

  • Forudgående systemisk behandling med mere end to forskellige kemoterapiregimer (sekventiel kemoterapi som en planlagt sekvens for at optimere respons vil tælle som 1 kur)
  • Forudgående behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti CTLA 4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint pathways.
  • Enhver aktiv eller nylig historie med en kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller nyere historie med et syndrom, der krævede systemiske kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller immunsuppressiv medicin med undtagelse af syndromer, som ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger . Forsøgspersoner med vitiligo eller type I diabetes mellitus eller resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, som kun kræver hormonsubstitution, har tilladelse til at tilmelde sig.
  • Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

  • Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år undtagen

    1. lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
    2. Patienter i aktiv overvågning for prostatacancer
  • Human immundefekt virus (HIV) infektion eller kendt erhvervet immundefekt syndrom (AIDS).
  • Enhver positiv test for hepatitis B eller hepatitis C-virus, der indikerer akut eller kronisk infektion.
  • Kendt medicinsk tilstand (f.eks. en tilstand forbundet med diarré eller akut divertikulitis), som efter investigatorens mening ville øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller forstyrre fortolkningen af ​​sikkerhedsresultater.
  • Større operation (f.eks. nefrektomi) mindre end 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  • Anticancerbehandling mindre end 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller palliativ, fokal strålebehandling mindre end 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  • Tilstedeværelse af enhver toksicitet, der kan tilskrives tidligere anti-cancer-terapi, bortset fra neuropati, alopeci og træthed, som ikke er forsvundet til grad 1 (NCI CTCAE v4) eller baseline før administration af undersøgelseslægemidlet.

• Fysiske og laboratorietestresultater

  • Enhver af følgende laboratorietestresultater:

    1. WBC < 2.000/mm^3
    2. Neutrofiler < 1.500/mm^3
    3. Blodplader < 100.000/mm^3
    4. AST eller ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
    5. Total bilirubin > 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)

    6. Serumkreatinin > 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller kreatininclearance < 40 ml/min (målt eller beregnet ved Cockroft-Gaults formel):

       • Kvinde CrCl = [(140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85] / [72 x serumkreatinin i mg/dL]
       • Han CrCl = [(140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00] / [72 x serumkreatinin i mg/dL]

• Allergier og bivirkninger

  • Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof eller en hvilken som helst bestanddel af produkterne.

• Andre udelukkelseskriterier

  • Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet
  • Forsøgspersoner, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom
  • Deltagelse i et andet klinisk interventionsforsøg 30 dage før registrering

Berettigelseskriterier for denne undersøgelse er blevet nøje overvejet for at sikre forsøgspersonernes sikkerhed, og at undersøgelsens resultater kan bruges. Det er bydende nødvendigt, at fagene fuldt ud opfylder alle berettigelseskriterier.

Gentilmelding af forsøgsperson: Denne undersøgelse tillader gentilmelding af en forsøgsperson, der har afbrudt undersøgelsen som en fejl før behandling (dvs. forsøgsperson er ikke blevet registreret/er ikke blevet behandlet). Hvis man gentilmelder sig, skal forsøgspersonen give sit samtykke igen.