Индивидуальный подход к иммунотерапии ниволумабом у субъектов с метастатической или распространенной переходно-клеточной карциномой (TITAN-TCC)

Критерии включения:

• Подписанное письменное информированное согласие

  • Субъекты или юридически приемлемые представители должны были поставить дату и подпись в письменной форме информированного согласия, утвержденной IRB/IEC, в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.
  • Субъекты или законные представители должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.

• Целевая аудитория

  • Гистологические признаки метастатического или хирургически неоперабельного переходно-клеточного рака мочевого пузыря, уретры, мочеточника или почечной лоханки. Незначительные гистологические варианты переходно-клеточной карциномы (например, плоскоклеточный, составляющий <50 % опухоли в целом), являются приемлемыми.
  • Субъекты должны иметь распространенный или хирургически нерезектабельный ПКР (cT4b, любой N или любой T, N2-N3 или любой M1) или иметь прогрессирование во время или после терапии первой линии на основе платины и до 1 дополнительной линии лечения (когорта 2-й и 3-й линии). . Субъекты, получившие неоадъювантную или адъювантную химиотерапию на основе цисплатина, имеют право и считаются первой линией при условии, что прогрессирование произошло >12 месяцев после последней терапии [для химиолучевой и адъювантной терапии] или >12 месяцев после последней операции [для неоадъювантной терапии]; у всех других пациентов, получавших неоадъювантную и/или адъювантную химиотерапию на основе цисплатина и прогрессирование в течение 12 месяцев, это будет рассматриваться как одна линия терапии. [*Обновление от января 2020 г.: когорта первой линии остановлена ​​с 31 января 2019 г. и не будет возобновлена]
  • KPS не менее 70% (см. Приложение 1)
  • Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v1.1 (см. Приложение 2)

  • Фиксированная формалином залитая в парафин опухолевая ткань, полученная в течение 2 лет до скрининга, должна быть доступна и получена центральным патологом (предпочтительнее опухолевый блок, альтернативно 15 неокрашенных предметных стекол). Обратите внимание, что:

    1. Образцы тонкоигольной аспирации [FNA] и костных метастазов (без компонента мягких тканей) не принимаются к отправке).
    2. Опухолевые поражения, используемые для недавно полученных биопсий, не должны быть целевыми поражениями, если нет других поражений.

• Возраст и репродуктивный статус

  • Мужчины и женщины, ≥ 18 лет
  • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
  • Женщины не должны кормить грудью
  • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение 30 дней (продолжительность овуляторного цикла) плюс время, необходимое для прохождения исследуемым препаратом пяти периодов полураспада. Терминальный период полувыведения ниволумаба и ипилимумаба составляет до 25 дней и 18 дней соответственно. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 23 недель (30 дней плюс время, необходимое для прохождения пяти периодов полувыведения ниволумаба) после последней дозы исследуемого препарата.

  • Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение 90 дней (продолжительность оборота спермы) плюс время, необходимое для того, чтобы исследуемый препарат прошел пять периодов полураспада. Терминальный период полувыведения ниволумаба и ипилимумаба составляет до 25 дней и 18 дней соответственно. Мужчины, получающие ниволумаб в сочетании с ипилимумабом и сексуально активные с WOCBP, должны продолжать контрацепцию в течение 31 недели (90 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата.

    • Комментарий: Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную активность, освобождаются от требований в отношении контрацепции. Тем не менее, WOCBP все же должен пройти тестирование на беременность, как описано в этом разделе.

Исследователи должны консультировать женщин-женщин и мужчин, ведущих половую жизнь с женщинами-женщинами, о важности предотвращения беременности и последствиях неожиданной беременности. Частота неудач высокоэффективных методов контрацепции составляет менее 1% при постоянном и правильном использовании.

Как минимум, субъекты должны согласиться на использование двух методов контрацепции, один из которых является высокоэффективным, а другой – либо высокоэффективным, либо менее эффективным, как указано ниже:

ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ

• Мужские презервативы со спермицидом
• Гормональные методы контрацепции, включая комбинированные оральные контрацептивы, вагинальные кольца, инъекционные препараты, имплантаты и внутриматочные спирали (ВМС), такие как Мирена®, субъектом WOCBP или партнером субъекта WOCBP мужского пола. Женские партнеры мужчин, участвующих в исследовании, могут использовать противозачаточные средства на основе гормонов в качестве одного из приемлемых методов контрацепции, поскольку они не будут получать исследуемый препарат.
• Негормональные ВМС, такие как ParaGard®
• Перевязка маточных труб
• Вазэктомия

• Полное воздержание*

  • *Полное воздержание определяется как полное избегание гетеросексуальных контактов и является приемлемой формой контрацепции для всех исследуемых препаратов. Субъектам, выбравшим полное воздержание, не требуется использовать второй метод контрацепции, но субъекты женского пола должны продолжать проходить тесты на беременность. Приемлемые альтернативные методы высокоэффективной контрацепции должны быть обсуждены в случае, если субъект предпочитает отказаться от полного воздержания.

МЕНЕЕ ЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ

• Диафрагма со спермицидом
• Цервикальный колпачок со спермицидом
• Вагинальная губка
• Мужской презерватив без спермицида
• Таблетки, содержащие только прогестин, субъектом WOCBP или партнером субъекта WOCBP мужского пола

• Женский презерватив*.

  • * Мужской и женский презерватив нельзя использовать вместе

Критерий исключения:

• Исключения целевых заболеваний

  • Любая история или текущие метастазы в ЦНС. Исходная визуализация головного мозга с помощью МРТ (предпочтительно) или КТ требуется в течение 28 дней до регистрации только у пациентов 2-й/3-й линии.

• История болезни и сопутствующие заболевания

  • Предшествующее системное лечение более чем двумя различными схемами химиотерапии (последовательная химиотерапия как запланированная последовательность для оптимизации ответа будет считаться 1 схемой)
  • Предшествующее лечение антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или CTLA 4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.
  • Любой активный или недавний анамнез известного или подозреваемого аутоиммунного заболевания или недавний анамнез синдрома, требующего системных кортикостероидов (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или иммунодепрессантов, за исключением синдромов, повторение которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера. . К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа или остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующие только замены гормонов.
  • Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Ингаляционные стероиды и заместительная терапия стероидами в дозах > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.

  • Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 3 лет, за исключением

    1. местно излечимые виды рака, которые, по-видимому, были вылечены, такие как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
    2. Пациенты в активном наблюдении за раком предстательной железы
  • Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
  • Любой положительный тест на вирус гепатита В или гепатита С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
  • Известное заболевание (например, состояние, связанное с диареей или острым дивертикулитом), которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или помешать интерпретации результатов по безопасности.
  • Крупная операция (например, нефрэктомия) менее чем за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  • Противораковая терапия менее чем за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата или паллиативная, фокальная лучевая терапия менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  • Наличие любых токсических явлений, связанных с предшествующей противораковой терапией, кроме невропатии, алопеции и утомляемости, которые не разрешились до степени 1 (NCI CTCAE v4) или до исходного уровня до введения исследуемого препарата.

• Результаты физических и лабораторных испытаний

  • Любой из следующих результатов лабораторных исследований:

    1. Лейкоциты < 2000/мм^3
    2. Нейтрофилы < 1500/мм^3
    3. Тромбоциты < 100 000/мм^3
    4. АСТ или АЛТ > 3 х ВГН (> 5 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени)
    5. Общий билирубин > 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)

    6. Креатинин сыворотки > 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или клиренс креатинина < 40 мл/мин (измеренный или рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта):

       • Женский CrCl = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85] / [72 x креатинин сыворотки в мг/дл]
       • CrCl у мужчин = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00] / [72 x креатинин сыворотки в мг/дл]

• Аллергии и побочные реакции на лекарства

  • История тяжелой реакции гиперчувствительности к любому моноклональному антителу или любому компоненту продуктов.

• Другие критерии исключения

  • Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму
  • Субъекты, принудительно задержанные для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.
  • Участие в другом клиническом интервенционном исследовании за 30 дней до регистрации

Критерии приемлемости для этого исследования были тщательно рассмотрены, чтобы обеспечить безопасность субъектов исследования и возможность использования результатов исследования. Крайне важно, чтобы субъекты полностью соответствовали всем критериям приемлемости.

Повторное включение субъекта: это исследование позволяет повторно включить в исследование субъекта, который прекратил участие в исследовании из-за неудачи до лечения (т. е. субъект не был зарегистрирован/не проходил лечение). При повторном зачислении субъект должен получить повторное согласие.