Maßgeschneiderter Immuntherapieansatz mit Nivolumab bei Patienten mit metastasiertem oder fortgeschrittenem Übergangszellkarzinom (TITAN-TCC)

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung

  • Probanden oder gesetzlich zulässige Vertreter müssen eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind.
  • Die Probanden oder gesetzlich zulässigen Vertreter müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

• Zielbevölkerung

  • Histologischer Nachweis eines metastasierten oder chirurgisch inoperablen Übergangszellkarzinoms der Blase, der Harnröhre, des Harnleiters oder des Nierenbeckens. Kleinere histologische Varianten des Übergangszellkarzinoms (z. Plattenepithelzellen, die insgesamt <50 % des Tumors ausmachen) sind akzeptabel.
  • Die Probanden müssen fortgeschrittenes oder chirurgisch inoperables TCC (cT4b, beliebiges N oder beliebiges T, N2-N3 oder beliebiges M1) haben oder während oder nach einer platinbasierten Erstlinientherapie und bis zu 1 weiteren Behandlungslinie (2. und 3. Linienkohorte) fortgeschritten sein. . Patienten, die eine neoadjuvante oder adjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie erhalten haben, sind geeignet und gelten als Erstlinienbehandlung, vorausgesetzt, dass eine Progression > 12 Monate nach der letzten Therapie [bei Radiochemotherapie und adjuvanter Behandlung] oder > 12 Monate nach der letzten Operation [bei neoadjuvanter Behandlung] aufgetreten ist; Bei allen anderen Patienten, die eine Cisplatin-basierte neoadjuvante und/oder adjuvante Chemotherapie und eine Progression innerhalb von 12 Monaten erhalten haben, wird dies als eine Therapielinie angesehen. [*Update Januar 2020: Erstlinienkohorte wurde seit dem 31. Januar 2019 gestoppt und wird nicht neu gestartet]
  • KPS von mindestens 70 % (siehe Anhang 1)
  • Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 (siehe Anhang 2)

  • Formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes Tumorgewebe, das innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening gewonnen wurde, muss verfügbar sein und von der zentralen Pathologie empfangen werden (Tumorblockierung wird bevorzugt, alternativ 15 ungefärbte Objektträger). Beachten Sie, dass:

    1. Proben von Feinnadelaspirationen [FNA] und Knochenmetastasen (ohne Weichteilanteil) können nicht eingereicht werden).
    2. Tumorläsionen, die für neu erworbene Biopsien verwendet werden, sollten keine Zielläsionen sein, es sei denn, es gibt keine anderen Läsionen.

• Alter und Fortpflanzungsstatus

  • Männer und Frauen, ≥ 18 Jahre alt
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von HCG) haben.
  • Frauen dürfen nicht stillen
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für einen Zeitraum von 30 Tagen (Dauer des Ovulationszyklus) zuzüglich der Zeit zu befolgen, die erforderlich ist, damit das Prüfpräparat fünf Halbwertszeiten durchläuft. Die terminalen Halbwertszeiten von Nivolumab und Ipilimumab betragen bis zu 25 Tage bzw. 18 Tage. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.

  • Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für einen Zeitraum von 90 Tagen (Dauer des Spermienumsatzes) zuzüglich der Zeit zu befolgen, die erforderlich ist, damit das Prüfpräparat fünf Halbwertszeiten durchläuft. Die terminalen Halbwertszeiten von Nivolumab und Ipilimumab betragen bis zu 25 Tage bzw. 18 Tage. Männer, die Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen die Empfängnisverhütung für 31 Wochen (90 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats fortsetzen.

    • Kommentar: Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. WOCBP muss jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterzogen werden, wie in diesem Abschnitt beschrieben.

Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsverhütung und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden beraten Hochwirksame Verhütungsmethoden haben bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von < 1 %.

Die Probanden müssen mindestens der Anwendung von zwei Verhütungsmethoden zustimmen, wobei eine Methode hochwirksam und die andere Methode entweder hochwirksam oder weniger wirksam ist, wie unten aufgeführt:

HOCHWIRKSAME VERHÜTUNGSMETHODEN

• Kondome für Männer mit Spermizid
• Hormonelle Verhütungsmethoden, einschließlich kombinierter oraler Kontrazeptiva, Vaginalring, Injektionen, Implantate und Intrauterinpessaren (IUPs) wie Mirena® von WOCBP-Probanden oder WOCBP-Partnern des männlichen Probanden. Weibliche Partner männlicher Probanden, die an der Studie teilnehmen, können hormonbasierte Kontrazeptiva als eine der akzeptablen Verhütungsmethoden verwenden, da sie kein Studienmedikament erhalten
• Nichthormonelle Spiralen wie ParaGard®
• Tubenligatur
• Vasektomie

• Vollständige Abstinenz*

  • *Vollständige Abstinenz ist definiert als vollständige Vermeidung von heterosexuellem Verkehr und ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung für alle Studienmedikamente. Personen, die sich für eine vollständige Abstinenz entscheiden, müssen keine zweite Verhütungsmethode anwenden, aber weibliche Personen müssen sich weiterhin Schwangerschaftstests unterziehen. Akzeptable alternative Methoden einer hochwirksamen Empfängnisverhütung müssen für den Fall besprochen werden, dass die Patientin auf eine vollständige Abstinenz verzichtet.

WENIGER EFFEKTIVE VERHÜTUNGSMETHODEN

• Diaphragma mit Spermizid
• Portiokappe mit Spermizid
• Vaginaler Schwamm
• Kondom für Männer ohne Spermizid
• Progestin-Pillen nur von WOCBP-Probanden oder WOCBP-Partnern des männlichen Probanden

• Frauenkondom*.

  • * Kondome für Männer und Frauen dürfen nicht zusammen verwendet werden

Ausschlusskriterien:

• Ausnahmen von Zielkrankheiten

  • Jegliche Vorgeschichte oder aktuelle ZNS-Metastasen. Eine Grundbildgebung des Gehirns durch MRT (bevorzugt) oder CT-Scan ist innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung nur bei Patienten der 2./3. Linie erforderlich.

• Anamnese und Begleiterkrankungen

  • Frühere systemische Behandlung mit mehr als zwei verschiedenen Chemotherapieschemata (Sequentielle Chemotherapie als geplante Sequenz zur Optimierung des Ansprechens zählt als 1 Schema)
  • Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt.
  • Jede aktive oder kürzlich aufgetretene bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder kürzlich aufgetretenes Syndrom, das systemische Kortikosteroide (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder immunsuppressive Medikamente erforderte, mit Ausnahme von Syndromen, bei denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten . Probanden mit Vitiligo oder Typ-I-Diabetes mellitus oder verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordern, dürfen sich anmelden.
  • Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

  • Frühere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von

    1. lokal heilbarer Krebs, der scheinbar geheilt wurde, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
    2. Patienten in aktiver Überwachung für Prostatakrebs
  • Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
  • Jeder positive Test auf das Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
  • Bekannter medizinischer Zustand (z. B. ein Zustand im Zusammenhang mit Durchfall oder akuter Divertikulitis), der nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Sicherheitsergebnisse beeinträchtigen würde.
  • Größere Operation (z. B. Nephrektomie) weniger als 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  • Krebstherapie weniger als 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder palliative, fokale Strahlentherapie weniger als 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  • Vorhandensein von Toxizitäten, die einer früheren Krebstherapie zugeschrieben werden, außer Neuropathie, Alopezie und Müdigkeit, die vor der Verabreichung des Studienmedikaments nicht auf Grad 1 (NCI CTCAE v4) oder den Ausgangswert abgeklungen sind.

• Physische und Labortestbefunde

  • Einer der folgenden Labortestbefunde:

    1. Leukozyten < 2.000/mm^3
    2. Neutrophile < 1.500/mm^3
    3. Blutplättchen < 100.000/mm^3
    4. AST oder ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
    5. Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)

    6. Serum-Kreatinin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance < 40 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockroft-Gault-Formel):

       • CrCl weiblich = [(140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85] / [72 x Serum-Kreatinin in mg/dL]
       • Männliche CrCl = [(140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00] / [72 x Serum-Kreatinin in mg/dL]

• Allergien und Nebenwirkungen

  • Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper oder einen Bestandteil der Produkte.

• Andere Ausschlusskriterien

  • Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind
  • Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsweise inhaftiert sind
  • Teilnahme an einer anderen klinischen Interventionsstudie 30 Tage vor der Registrierung

Die Eignungskriterien für diese Studie wurden sorgfältig geprüft, um die Sicherheit der Studienteilnehmer zu gewährleisten und die Ergebnisse der Studie verwenden zu können. Es ist zwingend erforderlich, dass die Probanden alle Zulassungskriterien vollständig erfüllen.

Wiedereinschreibung des Probanden: Diese Studie erlaubt die Wiedereinschreibung eines Probanden, der die Studie aufgrund eines Vorbehandlungsversagens abgebrochen hat (dh der Proband wurde nicht registriert / wurde nicht behandelt). Bei einer Wiedereinschreibung muss der Proband erneut eingewilligt werden.