Approche d'immunothérapie sur mesure avec nivolumab chez les sujets atteints d'un carcinome à cellules transitionnelles métastatique ou avancé (TITAN-TCC)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit signé

  • Les sujets ou les représentants légalement acceptables doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet.
  • Les sujets ou les représentants légalement acceptables doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.

• Population cible

  • Preuve histologique d'un carcinome à cellules transitionnelles métastatique ou chirurgicalement non résécable de la vessie, de l'urètre, de l'uretère ou du bassinet du rein. Variantes histologiques mineures du carcinome à cellules transitionnelles (par ex. épidermoïde, comprenant <50 % de la tumeur globale) sont acceptables.
  • - Les sujets doivent avoir un TCC avancé ou non résécable chirurgicalement (cT4b, tout N ou tout T, N2-N3 ou tout M1) ou avoir progressé pendant ou après le traitement de première ligne à base de platine et jusqu'à 1 ligne de traitement supplémentaire (cohorte de 2e et 3e ligne) . Les sujets qui ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base de cisplatine sont éligibles et considérés comme étant en première intention à condition que la progression se soit produite > 12 mois depuis le dernier traitement [pour la chimioradiothérapie et le traitement adjuvant] ou > 12 mois depuis la dernière intervention chirurgicale [pour le traitement néoadjuvant] ; chez tous les autres patients qui ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante à base de cisplatine et une progression dans les 12 mois, cela sera considéré comme une ligne de traitement. [*Mise à jour janvier 2020 : la cohorte de première ligne est arrêtée depuis le 31 janvier 2019 et ne sera pas redémarrée]
  • KPS d'au moins 70 % (voir annexe 1)
  • Maladie mesurable selon RECIST v1.1 (voir annexe 2)

  • Le tissu tumoral inclus dans la paraffine fixé au formol obtenu dans les 2 ans précédant le dépistage doit être disponible et reçu par la pathologie centrale (le bloc tumoral est préféré, sinon 15 lames non colorées). Noter que:

    1. L'aspiration à l'aiguille fine [FNA] et les échantillons de métastases osseuses (sans composant de tissu mou) ne sont pas acceptables pour la soumission).
    2. Les lésions tumorales utilisées pour les biopsies nouvellement acquises ne doivent pas être des lésions cibles, à moins qu'il n'y ait pas d'autres lésions.

• Âge et statut reproductif

  • Hommes et femmes, ≥ 18 ans
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
  • Les femmes ne doivent pas allaiter
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant une période de 30 jours (durée du cycle ovulatoire) plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies. Les demi-vies terminales du nivolumab et de l'ipilimumab vont jusqu'à 25 jours et 18 jours, respectivement. Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.

  • Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la ou les méthodes de contraception pendant une période de 90 jours (durée du renouvellement du sperme) plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies. Les demi-vies terminales du nivolumab et de l'ipilimumab vont jusqu'à 25 jours et 18 jours, respectivement. Les hommes qui reçoivent nivolumab en association avec ipilimumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP doivent continuer la contraception pendant 31 semaines (90 jours plus le temps nécessaire pour que nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.

    • Commentaire : Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont pas hétérosexuellement actifs en permanence sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, WOCBP doit toujours subir un test de grossesse tel que décrit dans cette section.

Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins sexuellement actifs avec WOCBP sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue. Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins sexuellement actifs avec WOCBP sur l'utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces. Les méthodes de contraception hautement efficaces ont un taux d'échec de < 1 % lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement.

Au minimum, les sujets doivent accepter l'utilisation de deux méthodes de contraception, une méthode étant très efficace et l'autre méthode étant soit très efficace, soit moins efficace, comme indiqué ci-dessous :

DES MÉTHODES DE CONTRACEPTION TRÈS EFFICACES

• Préservatifs masculins avec spermicide
• Méthodes hormonales de contraception, y compris les pilules contraceptives orales combinées, l'anneau vaginal, les injectables, les implants et les dispositifs intra-utérins (DIU) tels que Mirena® par le sujet WOCBP ou le partenaire WOCBP du sujet masculin. Les partenaires féminines des sujets masculins participant à l'étude peuvent utiliser des contraceptifs à base d'hormones comme l'une des méthodes de contraception acceptables car elles ne recevront pas le médicament à l'étude
• DIU non hormonaux, tels que ParaGard®
• Ligature des trompes
• Vasectomie

• Abstinence complète*

  • * L'abstinence complète est définie comme l'évitement complet des rapports hétérosexuels et est une forme de contraception acceptable pour tous les médicaments à l'étude. Les sujets qui choisissent l'abstinence complète ne sont pas tenus d'utiliser une deuxième méthode de contraception, mais les sujets féminins doivent continuer à subir des tests de grossesse. Des méthodes alternatives acceptables de contraception hautement efficace doivent être discutées dans le cas où le sujet choisit de renoncer à une abstinence complète.

MÉTHODES DE CONTRACEPTION MOINS EFFICACES

• Diaphragme avec spermicide
• Cape cervicale avec spermicide
• Éponge vaginale
• Préservatif masculin sans spermicide
• Pilules progestatives par sujet WOCBP ou partenaire WOCBP du sujet masculin

• Préservatif féminin*.

  • * Un préservatif masculin et féminin ne doit pas être utilisé ensemble

Critère d'exclusion:

• Cibler les exceptions de maladies

  • Tout antécédent ou métastases actuelles du SNC. Une imagerie de base du cerveau par IRM (de préférence) ou tomodensitométrie est requise dans les 28 jours précédant l'enregistrement chez les patients de 2e/3e ligne uniquement.

• Antécédents médicaux et maladies concomitantes

  • Traitement systémique antérieur avec plus de deux schémas de chimiothérapie différents (la chimiothérapie séquentielle en tant que séquence planifiée pour optimiser la réponse comptera comme 1 schéma)
  • Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti CTLA 4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle.
  • Tout antécédent actif ou récent d'une maladie auto-immune connue ou suspectée ou antécédent récent d'un syndrome nécessitant des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou des médicaments immunosuppresseurs, à l'exception des syndromes qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe . Les sujets atteints de vitiligo ou de diabète sucré de type I ou d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal sont autorisés à s'inscrire.
  • Toute condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés et les doses de stéroïdes de remplacement des surrénales > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

  • Malignité antérieure active au cours des 3 dernières années, sauf pour

    1. les cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
    2. Patients en surveillance active pour le cancer de la prostate
  • Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
  • Tout test positif pour le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique.
  • Condition médicale connue (par exemple, une condition associée à la diarrhée ou à la diverticulite aiguë) qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou interférerait avec l'interprétation des résultats de sécurité.
  • Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie) moins de 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
  • Traitement anticancéreux moins de 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude ou radiothérapie focale palliative moins de 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
  • Présence de toute toxicité attribuée à un traitement anticancéreux antérieur autre que la neuropathie, l'alopécie et la fatigue, qui n'ont pas été résolues au grade 1 (NCI CTCAE v4) ou à la ligne de base avant l'administration du médicament à l'étude.

• Résultats des tests physiques et de laboratoire

  • L'un des résultats des tests de laboratoire suivants :

    1. GB < 2 000/mm^3
    2. Neutrophiles < 1 500/mm^3
    3. Plaquettes < 100 000/mm^3
    4. AST ou ALT > 3 x LSN (> 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
    5. Bilirubine totale > 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)

    6. Créatinine sérique > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine < 40 ml/min (mesurée ou calculée selon la formule de Cockroft-Gault) :

       • ClCr femme = [(140 - âge en années) x poids en kg x 0,85] / [72 x créatinine sérique en mg/dL]
       • Homme CrCl = [(140 - âge en années) x poids en kg x 1,00] / [72 x créatinine sérique en mg/dL]

• Allergies et effets indésirables des médicaments

  • Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal ou à tout constituant des produits.

• Autres critères d'exclusion

  • Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement
  • Sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse)
  • Participation à un autre essai d'intervention clinique 30 jours avant l'enregistrement

Les critères d'éligibilité pour cette étude ont été soigneusement examinés pour garantir la sécurité des sujets de l'étude et que les résultats de l'étude puissent être utilisés. Il est impératif que les sujets répondent pleinement à tous les critères d'éligibilité.

Réinscription du sujet : cette étude permet la réinscription d'un sujet qui a interrompu l'étude en raison d'un échec avant le traitement (c'est-à-dire que le sujet n'a pas été enregistré / n'a pas été traité). En cas de réinscription, le sujet doit être ré-accepté.