在转移性或晚期移行细胞癌患者中使用 Nivolumab 的定制免疫治疗方法 (TITAN-TCC)

纳入标准：

• 签署书面知情同意书

  • 受试者或法律上可接受的代表必须根据监管和机构指南签署并注明日期的 IRB/IEC 批准的书面知情同意书。 这必须在执行任何不属于正常受试者护理一部分的协议相关程序之前获得。
  • 受试者或法律上可接受的代表必须愿意并能够遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求。

• 目标人群

  • 膀胱、尿道、输尿管或肾盂的转移性或手术无法切除的移行细胞癌的组织学证据。 移行细胞癌的微小组织学变异（例如 鳞状细胞，占整个肿瘤的 <50%）是可以接受的。
  • 受试者必须患有晚期或手术无法切除的 TCC（cT4b、任何 N 或任何 T、N2-N3 或任何 M1）或在铂类一线治疗期间或之后以及最多 1 个进一步治疗线（第 2 和第 3 线队列）发生进展. 接受过基于新辅助或辅助顺铂化疗的受试者符合条件并被认为是一线治疗，条件是自上次治疗 [用于化放疗和辅助治疗] 起 >12 个月或自上次手术起 >12 个月 [用于新辅助治疗] 发生进展；在接受基于顺铂的新辅助和/或辅助化疗并在 12 个月内出现疾病进展的所有其他患者中，这将被视为一线治疗。 [*2020 年 1 月更新：一线队列自 2019 年 1 月 31 日起停止，不会重启]
  • KPS 至少为 70%（见附录 1）
  • 符合 RECIST v1.1 的可测量疾病（见附录 2）

  • 筛选前 2 年内获得的福尔马林固定石蜡包埋肿瘤组织必须可用并由中心病理学接收（首选肿瘤块，或者 15 个未染色的载玻片）。 注意：

    1. 细针穿刺 [FNA] 和骨转移样本（无软组织成分）不接受提交）。
    2. 用于新获得的活检的肿瘤病灶不应作为目标病灶，除非没有其他病灶。

• 年龄和生育状况

  • 男性和女性，≥ 18 岁
  • 育龄妇女 (WOCBP) 必须在研究药物开始前 24 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位）。
  • 女性不得哺乳
  • 育龄妇女 (WOCBP) 必须同意在 30 天（排卵周期的持续时间）加上研究药物经历五个半衰期所需的时间内遵循避孕方法的说明。 nivolumab 和 ipilimumab 的终末半衰期分别长达 25 天和 18 天。 WOCBP 应使用适当的方法避免在最后一次研究药物给药后的 23 周（30 天加上 nivolumab 经历五个半衰期所需的时间）内怀孕。

  • 与 WOCBP 性活跃的男性必须同意遵循避孕方法的说明 90 天（精子周转持续时间）加上研究药物经历五个半衰期所需的时间。 nivolumab 和 ipilimumab 的终末半衰期分别长达 25 天和 18 天。 接受 nivolumab 联合 ipilimumab 且与 WOCBP 性活跃的男性必须在最后一剂研究药物后继续避孕 31 周（90 天加上 nivolumab 经历五个半衰期所需的时间）。

    • 评论：无精子症男性和持续不活跃的异性恋者 WOCBP 免于避孕要求。 但是，WOCBP 仍必须按照本节所述进行妊娠试验。

调查人员应就预防怀孕的重要性和意外怀孕的影响向 WOCBP 和与 WOCBP 发生性行为的男性受试者提供咨询 调查人员应就使用高效避孕方法向 WOCBP 和与 WOCBP 发生性行为的男性受试者提供建议。 如果始终如一地正确使用，高效避孕方法的失败率将低于 1%。

至少，受试者必须同意使用两种避孕方法，一种方法非常有效，另一种方法要么非常有效，要么不太有效，如下所列：

高效的避孕方法

• 含杀精剂的男用避孕套
• 激素避孕方法，包括联合口服避孕药、阴道环、注射剂、植入物和宫内节育器 (IUD)，例如 WOCBP 受试者或男性受试者的 WOCBP 伴侣使用的 Mirena®。 参与研究的男性受试者的女性伴侣可以使用基于激素的避孕药作为可接受的避孕方法之一，因为她们不会接受研究药物
• 非激素宫内节育器，例如 ParaGard®
• 输卵管结扎术
• 输精管切除术

• 完全禁欲*

  • *完全禁欲定义为完全避免异性性交，是所有研究药物可接受的避孕方式。 选择完全禁欲的受试者无需使用第二种避孕方法，但女性受试者必须继续进行妊娠试验。 如果受试者选择放弃完全禁欲，则必须讨论可接受的高效避孕替代方法。

不太有效的避孕方法

• 杀精剂隔膜
• 带杀精剂的宫颈帽
• 阴道海绵
• 不含杀精剂的男用避孕套
• WOCBP 受试者或男性受试者的 WOCBP 伴侣服用的仅含孕激素的药丸

• 女用避孕套*。

  • * 男用和女用避孕套不能一起使用

排除标准：

• 目标疾病例外

  • 任何 CNS 转移病史或当前 CNS 转移病史。 仅在二线/三线患者登记前 28 天内需要通过 MRI（首选）或 CT 扫描对大脑进行基线成像。

• 病史和并发疾病

  • 既往采用两种以上不同化疗方案的全身治疗（序贯化疗作为优化反应的计划顺序将计为 1 种方案）
  • 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗 CTLA 4 抗体，或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物进行治疗。
  • 已知或疑似自身免疫性疾病的任何活动史或近期病史或需要全身性皮质类固醇（> 10 毫克每日强的松当量）或免疫抑制药物的综合征的近期病史，但在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的综合征除外. 患有白斑病或 I 型糖尿病或自身免疫性甲状腺炎引起的残余甲状腺功能减退症的受试者仅需要激素替代即可入组。
  • 任何需要在研究药物首次给药前 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。

  • 过去 3 年内有恶性肿瘤，除了

    1. 已明显治愈的局部可治愈癌症，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、子宫颈或乳腺癌原位癌。
    2. 积极监测前列腺癌的患者
  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。
  • 任何乙型或丙型肝炎病毒检测呈阳性表明急性或慢性感染。
  • 已知的医疗状况（例如，与腹泻或急性憩室炎相关的状况），在研究者看来，会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险或干扰安全结果的解释。
  • 在研究药物首次给药前不到 28 天进行过大手术（例如，肾切除术）。
  • 在研究药物首次给药前不到 28 天接受过抗癌治疗，或在研究药物首次给药前不到 14 天接受过姑息性局部放疗。
  • 除神经病变、脱发和疲劳外，存在归因于先前抗癌治疗的任何毒性，这些毒性在研究药物给药前尚未解决至 1 级（NCI CTCAE v4）或基线。

• 物理和实验室测试结果

  • 任何以下实验室测试结果：

    1. 白细胞 < 2,000/毫米^3
    2. 中性粒细胞 < 1,500/mm^3
    3. 血小板 < 100,000/mm^3
    4. AST 或 ALT > 3 x ULN（如果存在肝转移则 > 5 x ULN）
    5. 总胆红素 > 1.5 x ULN（患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）

    6. 血清肌酐 > 1.5 x 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 < 40 mL/min（通过 Cockroft-Gault 公式测量或计算）：

       • 女性肌酐清​​除率 = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 0.85] / [72 x 血清肌酐（mg/dL）]
       • 男性肌酐清除率 = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 1.00] / [72 x 血清肌酐（mg/dL）]

• 过敏和药物不良反应

  • 对任何单克隆抗体或产品的任何成分有严重超敏反应史。

• 其他排除标准

  • 非自愿监禁的囚犯或受试者
  • 因治疗精神或身体（例如传染病）疾病而被强制拘留的对象
  • 注册前30天参加过另一项临床干预试验

本研究的资格标准已经过仔细考虑，以确保研究对象的安全，并确保研究结果可以使用。 受试者必须完全符合所有资格标准。

受试者重新入组：本研究允许重新入组因治疗前失败而中止研究的受试者（即，受试者尚未注册/未接受治疗）。 如果重新注册，则必须重新同意该主题。