Guadecitabin och Durvalumab vid behandling av patienter med avancerad lever-, bukspottkörtel-, gallgångs- eller gallblåscancer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha en prestationsstatus på 0-1 för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3) förutom för patienter med HCC för vilka ANC >= 1000 per mm^3 är tillåtet
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L (> 100 000 per mm^3), förutom för patienter med HCC för vilka ett trombocytantal > 60 000 per mm^3 är tillåtet
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL; om patienter har en hemoglobinnivå under 8, tillåts blodtransfusion uppfylla behörighetskriterierna så länge hemoglobinet efter transfusion hålls vid >= 8,0 g/dL i 7 dagar eller längre
• Aspartataminotransferas (AST)/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) och alaninaminotransaminas (ALT)/serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser är närvarande eller om inte patienten är känd för att ha kroniska leversjukdom (hepatit) i vilket fall ASAT och ALAT måste vara =< 5 x institutionell övre normalgräns (IULN)
• Serumbilirubin =< 2,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL
• Serumkreatininclearance (CL) > 40 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance

• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 90 dagar efter avslutad terapi; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid när hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare

  • En kvinna i fertil ålder är varje kvinna (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir i celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

    • Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller
    • Har inte varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd)
  • Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential (dvs. postmenopausala anamnes: >= 60 år gamla och ingen mens på >= 1 år utan en alternativ medicinsk orsak; ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral äggledarligation, ELLER historia av bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid studiestart
• Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke
• Undertecknat skriftligt informerat samtycke och Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) som erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utfördes, inklusive screeningutvärderingar
• Försökspersonen är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST 1.1-kriterier

• Hepatocellulära karcinomkohortspecifika kriterier:

  • Patienter måste ha en histologiskt bevisad diagnos av hepatocellulärt karcinom som inte är mottaglig för botande kirurgiska terapeutiska alternativ
  • Patienter får inte vara goda kandidater för lokoregional terapi som bestämts av utredaren (dvs diffus multifokal sjukdom, vaskulär inblandning, etc)
  • Patienter måste ha haft tecken på radiologisk progression av sorafenib eller ha haft intolerans mot sorafenib enligt definitionen av återkommande kliniskt signifikanta toxiciteter trots minst en dosreduktion och lämplig stödbehandling; patienter som vägrar sorafenib är berättigade med dokumentation av avslag från den behandlande läkaren
  • Patienter kan ha fått annan behandling för HCC såsom embolisering, kemoembolisering, intraarteriell kemoterapi, etanolinjektion, ablativ terapi, kryokirurgi eller annan lokoregional eller riktad terapi
  • Patienter måste ha en Child Pugh-poäng på 7 poäng eller mindre
  • International normalized ratio (INR) =< 2,3 eller protrombintid =< 6 sekunder över kontrollen
  • Patienter med hepatit B-infektion måste ha lämplig antiviral behandling

• Specifika kriterier för kolangiokarcinomkohort:

  • Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt dokumenterat karcinom primärt till det intra- eller extrahepatiska gallsystemet eller gallblåsan med kliniska och/eller röntgenologiska tecken på inoperabel, lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom; patienter med ampulärt karcinom är inte berättigade
  • Patienter måste ha misslyckats med minst en (men inte mer än 2) tidigare systembehandlingslinjer i den avancerade sjukdomsmiljön
  • Patienter som fick adjuvant kemoterapi och hade tecken på återfall av sjukdomen inom 6 månader efter avslutad adjuvansbehandling är också berättigade; i detta fall kommer den adjuvanta terapin att räknas som det minsta nödvändiga en tidigare behandlingslinje; om patienten fick adjuvant behandling och hade återfall i sjukdomen efter 6 månader, kommer patienterna endast att vara berättigade efter att ha misslyckats med en behandlingsregim av systemisk kemoterapi som används för att behandla (icke-opererbart eller metastaserande) sjukdomsåterfall
  • Om patienten har haft dekompression av gallträdet under de senaste 14 dagarna, måste stabiliteten hos bilirubinnivån bekräftas med två mätningar som ligger inom 5 till 7 dagar från varandra; (den andra mätningen måste erhållas inom 7 dagar före registreringen); både den första och andra mätningen måste vara =< 2,5 x IULN; stabilitet definieras som att den andra mätningen inte är mer än en punkt högre än den första

• Bukspottkörtelcancer kohortspecifika kriterier:

  • Patienter måste ha opererbar eller metastaserad pankreascancer
  • Patienter måste ha misslyckats med minst en tidigare behandlingslinje för metastaserad eller icke-opererbar sjukdom eller ha återkommit inom 6 månader efter avslutad adjuvant kemoterapi
  • Patienter med levermetastaser måste ha < 50 % inblandning av levern

Exklusions kriterier:

• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Patienter får inte amma på grund av risken för medfödda abnormiteter och potentialen för denna behandling att skada ammande spädbarn
• All tidigare behandling med ett hypometylerande medel, eller med en PD1- eller PD-L1- eller anti-PD-L2- eller anti-CTLA4-hämmare, inklusive durvalumab (eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller checkpoint-vägar); alla immunmodulerande medel som inte beskrivs ovan bör godkännas av huvudforskaren (PI)

• Historik om en annan primär malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom >= 3 år före den första dosen av studieläkemedlet
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom, t.ex. livmoderhalscancer in situ
  • Kontrollerat, ytligt blåscancer
  • T1a eller T1b eller T1c prostatakarcinom som behandlats med strålning >= 1 år före studieregistrering och prostataspecifikt antigen (PSA) inom normala gränser (WNL) sedan behandlingen
  • T2a eller b prostatakarcinom behandlad kurativt >= 1 år före studieinskrivning och PSA oupptäckbar sedan kurativ behandling
  • Andra cancerformer i tidigt stadium som har en minimal risk för återfall (dvs stadium I endometriecancer, livmoderhalscancer, etc.) kan rensas av PI
• Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar, annat prövningsmedel) inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och inom 6 veckor för nitrosourea eller mitomycin C
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) >= 470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fridericias korrigering
• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid; levande försvagade vacciner inom 30 dagar efter durvalumab-dosering (dvs. 30 dagar före den första dosen, under behandling med durvalumab och i 30 dagar efter utsättning av durvalumab); inaktiverade vacciner, såsom det injicerbara influensavaccinet, är tillåtna
• All olöst toxicitet Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 eller mer från tidigare anticancerterapi, förutom alopeci, hörselnedsättning, perifer neuropati eller icke-kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser
• Alla tidigare grader >= 3 immunrelaterad biverkning (irAE) när man fått något tidigare immunterapimedel, eller någon olöst irAE > grad 1
• Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom; personer med vitiligo, Graves sjukdom eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna
• Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit)
• Historik av primär immunbrist
• Historik om allogen organtransplantation
• Tidigare överkänslighet mot durvalumab, guadecitabin (SGI-110) eller något hjälpämne
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni (definierat som systoliskt blodtryck (SBP) > 160 eller diastoliskt blodtryck (DBP) > 100 vid 2 separata tillfällen åtskilda av minst 24 timmar), instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv magsårsjukdom eller gastrit, aktiv blödningsdiatese inklusive alla försökspersoner som är kända för att ha tecken på humant immunbristvirus (HIV), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
• Känd historia av tidigare klinisk diagnos av tuberkulos
• Historik av leptomeningeal karcinomatos eller okontrollerade anfall
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter mottagande av durvalumab
• Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat
• Symtomatiska eller okontrollerade hjärnmetastaser som kräver samtidig behandling, inklusive men inte begränsat till operation, strålning och/eller kortikosteroider
• Förekomst av ascites som inte är medicinskt kontrollerad eller som krävde en terapeutisk paracentes inom de senaste 3 månaderna innan studieterapin påbörjades
• Känd historia eller pågående diagnos av pneumonit

• Hepatocellulärt karcinom kohortspecifika uteslutningskriterier:

  • En historia av leverencefalopati under de senaste 12 månaderna; Patienter på stabila doser av laktulos för profylax eller som ett resultat av tidigare leverencefalopati (mer än 12 månader sedan) är tillåtna (endast för HCC-kohort)
  • En historia av blödande varicer i matstrupen eller magsäcken under de senaste 6 månaderna före påbörjad studieterapi