Guadecitabin und Durvalumab bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Leber-, Bauchspeicheldrüsen-, Gallengang- oder Gallenblasenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 pro mm^3) außer bei Patienten mit HCC, für die ANC >= 1000 pro mm^3 erlaubt ist
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/l (> 100.000 pro mm^3), außer bei Patienten mit HCC, bei denen eine Thrombozytenzahl > 60.000 pro mm^3 zulässig ist
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl; Wenn Patienten einen Hämoglobinwert unter 8 haben, ist eine Bluttransfusion erlaubt, um die Eignungskriterien zu erfüllen, solange der Hämoglobinwert nach der Transfusion für 7 Tage oder länger bei >= 8,0 g/dl gehalten wird
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransaminase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor oder es ist bekannt, dass der Patient chronisch ist Lebererkrankung (Hepatitis), in diesem Fall müssen AST und ALT =< 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN) sein
• Serumbilirubin = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dl
• Serum-Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

  • Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

    • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
    • Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d.h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten Menses)
  • Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal durch Vorgeschichte: >= 60 Jahre alt und keine Menstruation für >= 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder muss bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen
• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung und Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA), die vom Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt wurden
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den Kriterien von RECIST 1.1 haben

• Kohortenspezifische Kriterien für hepatozelluläres Karzinom:

  • Die Patienten müssen eine histologisch gesicherte Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms haben, das einer kurativen chirurgischen Therapie nicht zugänglich ist
  • Die Patienten dürfen keine guten Kandidaten für eine lokoregionäre Therapie sein, wie vom Prüfarzt festgestellt (d. h. diffuse multifokale Erkrankung, vaskuläre Beteiligung usw.).
  • Die Patienten müssen Anzeichen einer radiologischen Progression unter Sorafenib oder eine Unverträglichkeit gegenüber Sorafenib gehabt haben, definiert durch das Wiederauftreten klinisch signifikanter Toxizitäten trotz mindestens einer Dosisreduktion und angemessener unterstützender Behandlung; Patienten, die Sorafenib ablehnen, sind mit einer Dokumentation der Ablehnung durch den behandelnden Arzt förderfähig
  • Die Patienten haben möglicherweise eine andere Behandlung für HCC erhalten, wie Embolisation, Chemoembolisation, intraarterielle Chemotherapie, Ethanolinjektion, ablative Therapie, Kryochirurgie oder andere lokoregionäre oder zielgerichtete Therapien
  • Die Patienten müssen einen Child-Pugh-Score von 7 oder weniger Punkten haben
  • International normalisiertes Verhältnis (INR) = < 2,3 oder Prothrombinzeit = < 6 Sekunden über der Kontrolle
  • Patienten mit einer Hepatitis-B-Infektion müssen eine geeignete antivirale Therapie erhalten

• Spezifische Kriterien der Cholangiokarzinom-Kohorte:

  • Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch dokumentiertes primäres Karzinom des intra- oder extrahepatischen Gallensystems oder der Gallenblase mit klinischem und/oder radiologischem Nachweis einer inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung haben; Patienten mit Ampullenkarzinom sind nicht förderfähig
  • Die Patienten müssen mindestens eine (jedoch nicht mehr als 2) vorherige Linie der systemischen Therapie im fortgeschrittenen Krankheitsstadium versagt haben
  • Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben und innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Behandlung Anzeichen für ein Wiederauftreten der Krankheit hatten, sind ebenfalls förderfähig; in diesem Fall gilt die adjuvante Therapie als mindestens eine vorherige Therapielinie; Wenn der Patient eine adjuvante Behandlung erhalten hat und nach 6 Monaten ein Wiederauftreten der Krankheit hatte, kommen die Patienten nur nach Versagen einer systemischen Chemotherapie zur Behandlung des (nicht resezierbaren oder metastasierten) Wiederauftretens der Krankheit in Frage
  • Wenn der Patient innerhalb der letzten 14 Tage eine Dekompression der Gallenwege hatte, muss die Stabilität des Bilirubinspiegels durch zwei Messungen bestätigt werden, die innerhalb von 5 bis 7 Tagen voneinander entfernt sind; (die zweite Messung muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung erfolgen); sowohl die erste als auch die zweite Messung müssen =< 2,5 x IULN sein; Stabilität ist definiert als die zweite Messung, die nicht mehr als einen Punkt höher ist als die erste

• Spezifische Kriterien der Bauchspeicheldrüsenkrebs-Kohorte:

  • Die Patienten müssen einen inoperablen oder metastasierten Bauchspeicheldrüsenkrebs haben
  • Bei den Patienten muss mindestens eine vorherige Therapielinie wegen metastasierter oder nicht resezierbarer Erkrankung versagt haben oder es muss innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv aufgetreten sein
  • Bei Patienten mit Lebermetastasen muss die Leber zu < 50 % beteiligt sein

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Die Patienten dürfen aufgrund der Möglichkeit angeborener Anomalien und der Möglichkeit, gestillte Säuglinge zu schädigen, nicht stillen
• Jede frühere Behandlung mit einem Hypomethylierungsmittel oder mit einem PD1- oder PD-L1- oder Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA4-Inhibitor, einschließlich Durvalumab (oder jedem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt); Jeder immunmodulatorische Wirkstoff, der oben nicht beschrieben ist, sollte vom Hauptprüfarzt (PI) freigegeben werden.

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Mit kurativer Absicht behandelte Malignität ohne bekannte aktive Erkrankung >= 3 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ
  • Kontrolliertes, oberflächliches Blasenkarzinom
  • T1a- oder T1b- oder T1c-Prostatakarzinom, das >= 1 Jahr vor Studieneinschluss mit Strahlung behandelt wurde und Prostata-spezifisches Antigen (PSA) innerhalb normaler Grenzen (WNL) seit der Behandlung
  • T2a- oder b-Prostatakarzinom, das >= 1 Jahr vor Studieneinschluss kurativ behandelt wurde und PSA seit kurativer Behandlung nicht mehr nachweisbar ist
  • Andere Krebsarten im Frühstadium, bei denen die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens minimal ist (z. B. Endometriumkarzinom im Stadium I, Gebärmutterhalskrebs usw.), können vom PI freigegeben werden
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) >= 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids; attenuierte Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen nach der Durvalumab-Dosierung (dh 30 Tage vor der ersten Dosis, während der Behandlung mit Durvalumab und für 30 Tage nach Absetzen von Durvalumab); Inaktivierte Impfstoffe wie der injizierbare Influenza-Impfstoff sind zulässig
• Jede ungelöste Toxizität Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 oder höher aus einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie, Hörverlust, peripherer Neuropathie oder nicht klinisch signifikanten Laboranomalien
• Irgendein immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis (irAE) von Grad >= 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung; Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Guadecitabin (SGI-110) oder einen sonstigen Bestandteil
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck (SBP) > 160 oder diastolischer Blutdruck (DBP) > 100 bei 2 verschiedenen Gelegenheiten, die durch mindestens getrennt sind 24 Stunden), instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive peptische Ulkuskrankheit oder Gastritis, aktive Blutungsdiathese, einschließlich aller Probanden, von denen bekannt ist, dass sie Hinweise auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) haben, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose oder unkontrollierter Anfälle
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide
• Vorhandensein von Aszites, das nicht medizinisch kontrolliert ist oder das innerhalb der letzten 3 Monate vor Beginn der Studientherapie eine therapeutische Parazentese erforderte
• Bekannte Vorgeschichte oder laufende Diagnose einer Pneumonitis

• Kohortenspezifische Ausschlusskriterien für hepatozelluläres Karzinom:

  • Eine Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie innerhalb der letzten 12 Monate; Patienten mit stabilen Lactulose-Dosen zur Prophylaxe oder als Folge einer früheren hepatischen Enzephalopathie (vor mehr als 12 Monaten) sind erlaubt (nur für HCC-Kohorte)
  • Eine Vorgeschichte von blutenden Ösophagus- oder Magenvarizen innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Studientherapie