Guadecytabina i durwalumab w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem wątroby, trzustki, dróg żółciowych lub pęcherzyka żółciowego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć stan sprawności 0-1 według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (> 1500 na mm^3) z wyjątkiem pacjentów z HCC, u których dopuszczalna jest ANC >= 1000 na mm^3
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/L (>100 000 na mm^3), z wyjątkiem pacjentów z HCC, u których dopuszczalna jest liczba płytek krwi > 60 000 na mm^3
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl; jeśli pacjenci mają poziom hemoglobiny poniżej 8, transfuzja krwi spełnia kryteria kwalifikacyjne, o ile poziom hemoglobiny po transfuzji utrzymuje się na poziomie >= 8,0 g/dl przez 7 dni lub dłużej
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy =< 2,5 x górna granica normy, chyba że obecne są przerzuty do wątroby lub wiadomo, że pacjent ma przewlekłą choroba wątroby (zapalenie wątroby), w którym przypadku AspAT i ALT muszą być =< 5 x górna granica normy (IULN) w danej placówce
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 2,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Albumina surowicy >= 2,5 g/dl
• Klirens kreatyniny (CL) w surowicy > 40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinna zbiórka moczu w celu określenia klirensu kreatyniny

• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, w czasie udziału w badaniu i przez 90 dni po zakończeniu terapii; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego

  • Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, po podwiązaniu jajowodów lub pozostawaniu w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

    • Nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; Lub
    • Nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy)
  • Kobiety muszą być w wieku nieprodukcyjnym (tj. po menopauzie z wywiadu: >= 60 lat i brak miesiączki przez >= 1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB histerektomia w wywiadzie, LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie, LUB historia obustronnego wycięcia jajników) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed przystąpieniem do badania
• Umiejętność zrozumienia pisemnej świadomej zgody
• Podpisana świadoma zgoda na piśmie oraz ustawa HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act) uzyskana od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
• Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym poddanie się leczeniu oraz zaplanowane wizyty i badania, w tym wizyty kontrolne
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1

• Kryteria specyficzne dla kohorty raka wątrobowokomórkowego:

  • Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego, którego nie można leczyć chirurgicznymi opcjami terapeutycznymi
  • Pacjenci nie mogą być dobrymi kandydatami do terapii lokoregionalnej zgodnie z ustaleniami badacza (tj. rozlana choroba wieloogniskowa, zajęcie naczyń itp.)
  • Pacjenci musieli wykazywać oznaki radiologicznej progresji podczas przyjmowania sorafenibu lub wykazywać nietolerancję sorafenibu, definiowaną jako nawrót klinicznie istotnych działań toksycznych pomimo co najmniej jednego zmniejszenia dawki i odpowiedniego leczenia podtrzymującego; pacjenci, którzy odmówią przyjęcia sorafenibu, kwalifikują się z udokumentowaną odmową przez lekarza prowadzącego
  • Pacjenci mogli otrzymać inne leczenie HCC, takie jak embolizacja, chemoembolizacja, chemioterapia dotętnicza, zastrzyki z etanolu, terapia ablacyjna, kriochirurgia lub inna terapia lokoregionalna lub celowana
  • Pacjenci muszą mieć wynik Child-Pugh 7 punktów lub mniej
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 2,3 lub czas protrombinowy =< 6 sekund powyżej kontroli
  • Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B muszą być poddani odpowiedniej terapii przeciwwirusowej

• Kryteria specyficzne dla kohorty raka dróg żółciowych:

  • Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka pierwotnego wewnątrz- lub zewnątrzwątrobowego układu żółciowego lub pęcherzyka żółciowego z klinicznymi i/lub radiologicznymi dowodami na nieresekcyjną, miejscowo zaawansowaną lub przerzutową chorobę; pacjenci z rakiem ampułkowym nie kwalifikują się
  • Pacjenci muszą zakończyć niepowodzenie co najmniej jednej (ale nie więcej niż 2) linii leczenia systemowego w zaawansowanym stadium choroby
  • Kwalifikują się również pacjenci, którzy otrzymali uzupełniającą chemioterapię i mieli dowody nawrotu choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego; w takim przypadku terapia uzupełniająca będzie liczona jako wymagane minimum jednej wcześniejszej linii terapii; jeśli pacjent otrzymał leczenie uzupełniające i miał nawrót choroby po 6 miesiącach, pacjenci będą kwalifikowani tylko po niepowodzeniu jednego schematu chemioterapii ogólnoustrojowej stosowanej w leczeniu nawrotu choroby (nieoperacyjnej lub z przerzutami)
  • Jeżeli pacjent miał w ciągu ostatnich 14 dni odbarczenie dróg żółciowych, stabilność poziomu bilirubiny należy potwierdzić dwoma pomiarami w odstępie 5-7 dni; (drugi pomiar należy wykonać w ciągu 7 dni przed rejestracją); zarówno pierwszy, jak i drugi pomiar muszą wynosić =< 2,5 x IULN; stabilność jest zdefiniowana jako drugi pomiar, który jest nie więcej niż o jeden punkt wyższy niż pierwszy

• Specyficzne kryteria dla kohorty raka trzustki:

  • Pacjenci muszą mieć nieoperacyjnego lub przerzutowego raka trzustki
  • Pacjenci muszą mieć niepowodzenie co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia choroby przerzutowej lub nieoperacyjnej lub nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii adjuwantowej
  • Pacjenci z przerzutami do wątroby muszą mieć < 50% zajęcia wątroby

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjentom nie wolno karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia wad wrodzonych i potencjalnego szkodliwego wpływu tego schematu na niemowlęta karmione piersią
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie środkiem hipometylującym lub inhibitorem PD1 lub PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA4, w tym durwalumabem (lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych); każdy środek immunomodulujący, który nie został opisany powyżej, powinien zostać zatwierdzony przez głównego badacza (PI)

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby >= 3 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ
  • Kontrolowany, powierzchowny rak pęcherza moczowego
  • Rak gruczołu krokowego T1a, T1b lub T1c leczony radioterapią >= 1 rok przed włączeniem do badania i antygen swoisty dla gruczołu krokowego (PSA) w granicach normy (WNL) od czasu leczenia
  • Rak gruczołu krokowego T2a lub b leczony wyleczalnie >= 1 rok przed włączeniem do badania i niewykrywalny poziom PSA od czasu wyleczenia
  • Inne raki we wczesnym stadium, które mają minimalną szansę nawrotu (tj. rak endometrium w stadium I, rak szyjki macicy itp.) mogą zostać usunięte przez PI
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany środek) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku i w ciągu 6 tygodni w przypadku nitrozomocznik lub mitomycyna C
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) >= 470 ms obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Fridericia
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu; żywe atenuowane szczepionki w ciągu 30 dni od podania durwalumabu (tj. 30 dni przed podaniem pierwszej dawki, podczas leczenia durwalumabem i przez 30 dni po odstawieniu durwalumabu); dozwolone są szczepionki inaktywowane, takie jak szczepionka przeciw grypie do wstrzykiwań
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 2 lub wyższego z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, utraty słuchu, neuropatii obwodowej lub nieklinicznie istotnych nieprawidłowości laboratoryjnych
• Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane o podłożu immunologicznym (irAE) stopnia >= 3 podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna; osoby z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagające leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczone
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Historia nadwrażliwości na durwalumab, guadecytabinę (SGI-110) lub jakąkolwiek substancję pomocniczą
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 160 lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) > 100 przy 2 różnych okazjach w odstępie co najmniej 24 godzin), niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa żołądka lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym u każdego pacjenta, u którego stwierdzono obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania lub zagrozić zdolności podmiotu do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych lub niekontrolowanych napadów padaczkowych
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
• Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do mózgu wymagające jednoczesnego leczenia, w tym między innymi operacji, radioterapii i/lub kortykosteroidów
• Obecność wodobrzusza, który nie jest kontrolowany medycznie lub który wymagał terapeutycznej paracentezy w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rozpoczęciem badanej terapii
• Znana historia lub trwająca diagnoza zapalenia płuc

• Specyficzne kryteria wykluczenia kohorty raka wątrobowokomórkowego:

  • Historia encefalopatii wątrobowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy; dopuszcza się pacjentów przyjmujących stałe dawki laktulozy profilaktycznie lub w wyniku przebytej encefalopatii wątrobowej (ponad 12 miesięcy temu) (tylko dla kohorty HCC)
  • Historia krwawienia z żylaków przełyku lub żołądka w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem badanej terapii