Guadecitabin a durvalumab v léčbě pacientů s pokročilým karcinomem jater, pankreatu, žlučovodů nebo žlučníku

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (> 1500 na mm^3) s výjimkou pacientů s HCC, u kterých je povoleno ANC >= 1000 na mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (> 100 000 na mm^3), s výjimkou pacientů s HCC, u kterých je povolen počet krevních destiček > 60 000 na mm^3
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl; pokud mají pacienti hladinu hemoglobinu nižší než 8, může krevní transfuze splňovat kritéria způsobilosti, pokud je po transfuzi hemoglobin udržován na >= 8,0 g/dl po dobu 7 dnů nebo déle
• Aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a alaninaminotransamináza (ALT)/sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy nebo není známo, že má pacient chronické onemocnění onemocnění jater (hepatitida), v tomto případě musí být AST a ALT =< 5 x institucionální horní hranice normálu (IULN)
• Sérový bilirubin =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Sérový albumin >= 2,5 g/dl
• Clearance kreatininu v séru (CL) > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu

• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení terapie; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

  • Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

    • neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
    • Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících)
  • Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: >= 60 let a bez menstruace po dobu >= 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální vejcovodové ligace, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie
• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu
• Podepsaný písemný informovaný souhlas a zákon HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act) získaný od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích RECIST 1.1

• Specifická kritéria pro kohortu hepatocelulárního karcinomu:

  • Pacienti musí mít histologicky prokázanou diagnózu hepatocelulárního karcinomu, která není přístupná kurativním chirurgickým terapeutickým možnostem
  • Pacienti nesmí být dobrými kandidáty na lokoregionální terapii, jak určí zkoušející (tj. difuzní multifokální onemocnění, cévní postižení atd.)
  • Pacienti museli mít známky radiologické progrese na sorafenibu nebo měli intoleranci na sorafenib, jak je definována recidivou klinicky významných toxicit navzdory minimálně jednomu snížení dávky a vhodné podpůrné péči; pacienti, kteří odmítají sorafenib, jsou způsobilí s dokumentací o odmítnutí ošetřujícím lékařem
  • Pacienti mohli dostat jinou léčbu HCC, jako je embolizace, chemoembolizace, intraarteriální chemoterapie, injekce etanolu, ablativní terapie, kryochirurgie nebo jiná lokoregionální nebo cílená terapie
  • Pacienti musí mít Child Pugh skóre 7 bodů nebo méně
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 2,3 nebo protrombinový čas =< 6 sekund nad kontrolou
  • Pacienti s infekcí hepatitidou B musí být na odpovídající antivirové léčbě

• Specifická kritéria pro kohortu cholangiokarcinomu:

  • Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky dokumentovaný karcinom primárně intra- nebo extrahepatálního žlučového systému nebo žlučníku s klinickými a/nebo radiologickými známkami neresekovatelného, ​​lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění; pacienti s ampulárním karcinomem nejsou způsobilí
  • U pacientů musí selhat alespoň jedna (ale ne více než 2) předchozí linie systémové terapie u pokročilého onemocnění
  • Pacienti, kteří podstoupili adjuvantní chemoterapii a měli známky recidivy onemocnění do 6 měsíců po dokončení adjuvantní léčby, jsou také způsobilí; v tomto případě se adjuvantní terapie bude počítat jako minimální požadovaná jedna předchozí linie terapie; pokud pacientka dostávala adjuvantní léčbu a měla recidivu onemocnění po 6 měsících, pacienti budou způsobilí pouze po selhání jednoho režimu systémové chemoterapie používané k léčbě (neresekovatelné nebo metastatické) recidivy onemocnění
  • Pokud u pacienta došlo během posledních 14 dnů k dekompresi biliárního stromu, je třeba stabilitu hladiny bilirubinu potvrdit dvěma měřeními, která jsou od sebe vzdálena 5 až 7 dnů; (druhé měření musí být provedeno do 7 dnů před registrací); první i druhé měření musí být =< 2,5 x IULN; stabilita je definována jako druhé měření, které není o více než jeden bod vyšší než první

• Specifická kritéria kohorty rakoviny pankreatu:

  • Pacienti musí mít neresekabilní nebo metastatický karcinom pankreatu
  • U pacientů musí selhat alespoň jedna předchozí linie léčby metastatického nebo neresekovatelného onemocnění nebo se u nich během 6 měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie objevila recidiva
  • Pacienti s jaterními metastázami musí mít postižení jater < 50 %.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti nesmějí kojit kvůli možnosti vrozených abnormalit a potenciálu tohoto režimu poškodit kojence
• Jakákoli předchozí léčba hypomethylačním činidlem nebo inhibitorem PD1 nebo PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo anti-CTLA4, včetně durvalumabu (nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zacíleného na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní body); jakákoli imunomodulační látka, která není popsána výše, by měla být schválena hlavním zkoušejícím (PI)

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění >= 3 roky před první dávkou studovaného léku
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovina děložního čípku in situ
  • Kontrolovaný, povrchový karcinom močového měchýře
  • Karcinom prostaty T1a nebo T1b nebo T1c léčený zářením >= 1 rok před zařazením do studie a prostatický specifický antigen (PSA) v normálních mezích (WNL) od léčby
  • Karcinom prostaty T2a nebo b léčený kurativně >= 1 rok před zařazením do studie a PSA nedetekovatelné od kurativní léčby
  • Jiné rakoviny v časném stádiu, které mají minimální šanci na recidivu (tj. rakovina endometria ve stádiu I, rakovina děložního čípku atd.), mohou být odstraněny pomocí PI
• Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní léčba, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) do 28 dnů před první dávkou studovaného léku a do 6 týdnů u nitrosomočovina nebo mitomycin C
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) >= 470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fridericiovy korekce
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu; živé atenuované vakcíny během 30 dnů po podání durvalumabu (tj. 30 dnů před první dávkou, během léčby durvalumabem a 30 dnů po vysazení durvalumabu); jsou povoleny inaktivované vakcíny, jako je injekční vakcína proti chřipce
• Jakákoli nevyřešená toxicita Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň 2 nebo vyšší z předchozí protinádorové léčby, kromě alopecie, ztráty sluchu, periferní neuropatie nebo neklinicky významných laboratorních abnormalit
• Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně >= 3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického činidla nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění; nejsou vyloučeni jedinci s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let)
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Historie primární imunodeficience
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Hypersenzitivita na durvalumab, guadecitabin (SGI-110) nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) > 160 nebo diastolický krevní tlak (DBP) > 100 ve 2 různých příležitostech oddělených min. 24 hodin), nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má virus lidské imunodeficience (HIV), nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo ohrozit schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
• Anamnéza leptomeningeální karcinomatózy nebo nekontrolovaných záchvatů
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
• Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující souběžnou léčbu, včetně, ale bez omezení na ně, chirurgického zákroku, ozařování a/nebo kortikosteroidů
• Přítomnost ascitu, který není lékařsky kontrolován nebo který vyžadoval terapeutickou paracentézu během posledních 3 měsíců před zahájením studijní terapie
• Známá anamnéza nebo probíhající diagnóza pneumonitidy

• Specifická vylučovací kritéria pro kohortu hepatocelulárního karcinomu:

  • anamnéza jaterní encefalopatie během posledních 12 měsíců; pacienti na stabilních dávkách laktulózy pro profylaxi nebo v důsledku předchozí jaterní encefalopatie (před více než 12 měsíci) jsou povoleni (pouze pro kohortu HCC)
  • anamnéza krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů během posledních 6 měsíců před zahájením studijní terapie