Guadecitabine og Durvalumab til behandling af patienter med avanceret lever-, bugspytkirtel-, galdekanal- eller galdeblærekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 pr. mm^3) undtagen for patienter med HCC, for hvem ANC >= 1000 pr. mm^3 er tilladt
• Blodpladetal >= 100 x 10^9/L (> 100.000 pr. mm^3), undtagen for patienter med HCC, for hvem et trombocyttal > 60.000 pr. mm^3 er tilladt
• Hæmoglobin >= 8,0 g/dL; hvis patienter har et hæmoglobinniveau under 8, tillades blodtransfusion at opfylde berettigelseskriterierne, så længe hæmoglobin efter transfusion holdes på >= 8,0 g/dL i 7 dage eller længere
• Aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransaminase (ALT)/serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, eller medmindre patienten vides at have kroniske leversygdom (hepatitis), i hvilket tilfælde ASAT og ALAT skal være =< 5 x institutionel øvre normalgrænse (IULN)
• Serumbilirubin =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL
• Serumkreatininclearance (CL) > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance

• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 90 dage efter afslutning af terapi; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge

  • En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, som har gennemgået en tubal ligering eller forbliver i cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier:

    • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
    • Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder)
  • Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausal efter historie: >= 60 år og ingen menstruation i >= 1 år uden en alternativ medicinsk årsag; ELLER historie med hysterektomi, ELLER anamnese med bilateral tubal ligering, ELLER anamnese med bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart
• Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykke
• Underskrevet skriftligt informeret samtykke og Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) opnået fra forsøgspersonen forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
• Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
• Patienter skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1 kriterier

• Hepatocellulært carcinom kohorte specifikke kriterier:

  • Patienter skal have en histologisk dokumenteret diagnose af hepatocellulært karcinom, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgiske terapeutiske muligheder
  • Patienter må ikke være gode kandidater til lokoregional terapi som bestemt af investigator (dvs. diffus multifokal sygdom, vaskulær involvering osv.)
  • Patienterne skal have haft tegn på radiologisk progression på sorafenib eller have haft intolerance over for sorafenib som defineret ved tilbagevenden af ​​klinisk signifikant toksicitet på trods af mindst én dosisreduktion og passende støttebehandling; patienter, der afviser sorafenib, er berettiget med dokumentation for afslag fra den behandlende læge
  • Patienter kan have modtaget anden behandling for HCC såsom embolisering, kemoembolisering, intraarteriel kemoterapi, ethanolinjektion, ablativ terapi, kryokirurgi eller anden lokoregional eller målrettet terapi
  • Patienter skal have en Child Pugh-score på 7 point eller mindre
  • International normalized ratio (INR) =< 2,3 eller protrombintid =< 6 sekunder over kontrol
  • Patienter med hepatitis B-infektion skal have passende antiviral behandling

• Cholangiocarcinom kohorte specifikke kriterier:

  • Patienter skal have histologisk eller cytologisk dokumenteret carcinom primært til det intra- eller ekstrahepatiske galdesystem eller galdeblæren med kliniske og/eller radiologiske tegn på uoperabel, lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom; patienter med ampulært karcinom er ikke kvalificerede
  • Patienter skal have svigtet mindst én (men ikke mere end 2) tidligere linje af systemisk terapi i den fremskredne sygdomsindstilling
  • Patienter, der modtog adjuverende kemoterapi og havde tegn på tilbagevenden af ​​sygdommen inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​den adjuverende behandling, er også kvalificerede; i dette tilfælde vil den adjuverende terapi tælle som den minimumskrævede en forudgående behandlingslinje; hvis patienten modtog adjuverende behandling og havde sygdomsrecidiv efter 6 måneder, vil patienterne kun være berettigede efter at have svigtet et regime med systemisk kemoterapi, der bruges til at behandle det (ikke-operable eller metastatiske) sygdomstilbagefald
  • Hvis patienten har haft dekompression af galdetræet inden for de sidste 14 dage, skal stabiliteten af ​​bilirubinniveauet bekræftes med to målinger, der ligger inden for 5 til 7 dage fra hinanden; (den anden måling skal opnås inden for 7 dage før registrering); både første og anden måling skal være =< 2,5 x IULN; stabilitet er defineret som, at den anden måling ikke er mere end et punkt højere end den første

• Pancreascancer kohorte specifikke kriterier:

  • Patienter skal have inoperabel eller metastatisk bugspytkirtelkræft
  • Patienter skal have svigtet mindst én tidligere behandlingslinje for metastatisk eller ikke-operabel sygdom eller være gentaget inden for 6 måneder efter afsluttet adjuverende kemoterapi
  • Patienter med levermetastaser skal have < 50 % involvering af leveren

Ekskluderingskriterier:

• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Patienter må ikke amme på grund af potentialet for medfødte abnormiteter og potentialet ved denne kur til at skade ammende spædbørn
• Enhver tidligere behandling med et hypomethylerende middel eller med en PD1- eller PD-L1- eller anti-PD-L2- eller anti-CTLA4-hæmmer, inklusive durvalumab (eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle-costimulering eller checkpoint-veje); ethvert immunmodulerende middel, der ikke er beskrevet ovenfor, skal godkendes af den primære investigator (PI)

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom >= 3 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, f.eks. livmoderhalskræft in situ
  • Kontrolleret, overfladisk blærecarcinom
  • T1a- eller T1b- eller T1c-prostatakarcinom behandlet med stråling >= 1 år før studieoptagelse og prostataspecifikt antigen (PSA) inden for normale grænser (WNL) siden behandlingen
  • T2a- eller b-prostatakarcinom behandlet kurativt >= 1 år før studieindskrivning og PSA kan ikke påvises siden kurativ behandling
  • Andre kræftformer i tidligt stadie, der har en minimal chance for tilbagefald (dvs. stadium I endometriecancer, livmoderhalskræft osv.) kan udredes af PI
• Modtagelse af den sidste dosis anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og inden for 6 uger for nitrosourea eller mitomycin C
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) >= 470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fridericias korrektion
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid; levende svækkede vacciner inden for 30 dage efter durvalumab-dosering (dvs. 30 dage før den første dosis, under behandling med durvalumab og i 30 dage efter seponering af durvalumab); inaktiverede vacciner, såsom den injicerbare influenzavaccine, er tilladt
• Enhver uafklaret toksicitet Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 eller mere fra tidligere anti-cancerterapi, undtagen alopeci, høretab, perifer neuropati eller ikke-klinisk signifikante laboratorieabnormiteter
• Enhver tidligere grad >= 3 immunrelateret uønsket hændelse (irAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel, eller enhver uafklaret irAE > grad 1
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom; personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
• Anamnese med primær immundefekt
• Historie om allogen organtransplantation
• Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab, guadecitabin (SGI-110) eller ethvert hjælpestof
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk (SBP) > 160 eller diastolisk blodtryk (DBP) > 100 ved 2 separate lejligheder adskilt af mindst 24 timer), ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesår eller gastritis, aktiv blødende diatese, herunder ethvert individ, der vides at have tegn på human immundefektvirus (HIV), eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose eller ukontrollerede anfald
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater
• Symptomatiske eller ukontrollerede hjernemetastaser, der kræver samtidig behandling, inklusive men ikke begrænset til operation, stråling og/eller kortikosteroider
• Tilstedeværelse af ascites, der ikke er medicinsk kontrolleret, eller som krævede en terapeutisk paracentese inden for de sidste 3 måneder forud for påbegyndelse af studieterapi
• Kendt historie eller igangværende diagnose af pneumonitis

• Hepatocellulært carcinom kohorte specifikke eksklusionskriterier:

  • En historie med hepatisk encefalopati inden for de seneste 12 måneder; patienter på stabile doser af lactulose til profylakse eller som følge af tidligere hepatisk encefalopati (mere end 12 måneder siden) er tilladt (kun for HCC-kohorte)
  • En historie med blødende esophageal eller gastriske varicer inden for de sidste 6 måneder før påbegyndelse af studieterapi