Guadecitabine en Durvalumab bij de behandeling van patiënten met lever-, pancreas-, galweg- of galblaaskanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1 hebben
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3) behalve voor patiënten met HCC voor wie ANC >= 1000 per mm^3 is toegestaan
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (> 100.000 per mm^3), behalve voor patiënten met HCC voor wie een aantal bloedplaatjes > 60.000 per mm^3 is toegestaan
• Hemoglobine >= 8,0 g/dL; als patiënten een hemoglobinegehalte van minder dan 8 hebben, mag bloedtransfusie voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen, zolang het hemoglobine na de transfusie op >= 8,0 g/dl wordt gehouden gedurende 7 dagen of langer
• Aspartaataminotransferase (AST)/serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en alanineaminotransaminase (ALT)/serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn of tenzij bekend is dat de patiënt chronische leverziekte (hepatitis), in welk geval ASAT en ALAT =< 5 x institutionele bovengrens van normaal (IULN) moeten zijn
• Serumbilirubine =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Serumalbumine >= 2,5 g/dL
• Serumcreatinineklaring (CL) > 40 ml/min door de Cockcroft-Gault-formule of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen

  • Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

    • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of
    • Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden)
  • Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (dwz postmenopauzaal volgens voorgeschiedenis: >= 60 jaar oud en geen menstruatie gedurende >= 1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF geschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek
• Mogelijkheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming en Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
• De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door de RECIST 1.1-criteria

• Cohortspecifieke criteria voor hepatocellulair carcinoom:

  • Patiënten moeten een histologisch bewezen diagnose van hepatocellulair carcinoom hebben die niet vatbaar is voor curatieve chirurgische therapeutische opties
  • Patiënten mogen geen goede kandidaten zijn voor locoregionale therapie zoals bepaald door de onderzoeker (dwz diffuse multifocale ziekte, vasculaire betrokkenheid, enz.)
  • Patiënten moeten bewijs hebben gehad van radiologische progressie op sorafenib of intolerantie voor sorafenib hebben gehad, zoals gedefinieerd door het opnieuw optreden van klinisch significante toxiciteiten ondanks een minimum van één dosisverlaging en passende ondersteunende zorg; patiënten die sorafenib weigeren, komen in aanmerking met documentatie van weigering door de behandelend arts
  • Patiënten hebben mogelijk een andere behandeling voor HCC gekregen, zoals embolisatie, chemo-embolisatie, intra-arteriële chemotherapie, ethanolinjectie, ablatieve therapie, cryochirurgie of andere locoregionale of gerichte therapie
  • Patiënten moeten een Child-Pugh-score van 7 punten of minder hebben
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 2,3 of protrombinetijd =< 6 seconden boven controle
  • Patiënten met een hepatitis B-infectie moeten een geschikte antivirale therapie krijgen

• Cholangiocarcinoom cohortspecifieke criteria:

  • Patiënten moeten een histologisch of cytologisch gedocumenteerd carcinoom hebben dat primair is voor het intra- of extrahepatische galsysteem of de galblaas met klinisch en/of radiologisch bewijs van inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte; patiënten met ampullair carcinoom komen niet in aanmerking
  • Patiënten moeten ten minste één (maar niet meer dan 2) eerdere lijn van systemische therapie in de gevorderde ziektesetting hebben gefaald
  • Patiënten die adjuvante chemotherapie kregen en bij wie binnen 6 maanden na voltooiing van de adjuvante behandeling tekenen van ziekterecidief waren, komen ook in aanmerking; in dit geval telt de adjuvante therapie als de minimaal vereiste voorafgaande therapielijn; als de patiënt adjuvante behandeling heeft gekregen en na 6 maanden een recidief heeft gehad, komen patiënten alleen in aanmerking nadat één regime van systemische chemotherapie voor de behandeling van het (inoperabele of gemetastaseerde) recidief heeft gefaald
  • Als de patiënt de afgelopen 14 dagen decompressie van de galwegen heeft gehad, moet de stabiliteit van het bilirubinegehalte worden bevestigd met twee metingen die binnen 5 tot 7 dagen na elkaar plaatsvinden; (de tweede meting dient binnen 7 dagen voor aanmelding te zijn verkregen); zowel de eerste als de tweede meting moeten =< 2,5 x IULN zijn; stabiliteit wordt gedefinieerd als de tweede meting die niet meer dan één punt hoger is dan de eerste

• Alvleesklierkanker cohortspecifieke criteria:

  • Patiënten moeten inoperabele of gemetastaseerde alvleesklierkanker hebben
  • Patiënten moeten ten minste één eerdere behandelingslijn voor gemetastaseerde of niet-reseceerbare ziekte hebben gefaald of binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante chemotherapie zijn teruggekomen
  • Patiënten met levermetastasen moeten < 50% betrokkenheid van de lever hebben

Uitsluitingscriteria:

• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten mogen geen borstvoeding geven vanwege het potentieel voor aangeboren afwijkingen en het potentieel van dit regime om zuigelingen te schaden
• Elke eerdere behandeling met een hypomethylerend middel, of met een PD1- of PD-L1- of anti-PD-L2- of anti-CTLA4-remmer, inclusief durvalumab (of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-celco-stimulatie of checkpointroutes); elk immunomodulerend middel dat hierboven niet wordt beschreven, moet worden goedgekeurd door de hoofdonderzoeker (PI)

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte >= 3 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, bijvoorbeeld baarmoederhalskanker in situ
  • Gecontroleerd, oppervlakkig blaascarcinoom
  • T1a of T1b of T1c prostaatcarcinoom behandeld met bestraling >= 1 jaar voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek en prostaatspecifiek antigeen (PSA) binnen normale grenzen (WNL) sinds behandeling
  • T2a of b prostaatcarcinoom curatief behandeld >= 1 jaar voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek en PSA ondetecteerbaar sinds curatieve behandeling
  • Andere kankers in een vroeg stadium die een minimale kans op herhaling hebben (d.w.z. stadium I endometriumkanker, baarmoederhalskanker, enz.) kunnen door de PI worden gewist
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksgeneesmiddel) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en binnen 6 weken voor nitrosoureum of mitomycine C
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) >= 470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fridericia's correctie
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalente corticosteroïde; levende verzwakte vaccins binnen 30 dagen na toediening van durvalumab (dwz 30 dagen vóór de eerste dosis, tijdens de behandeling met durvalumab en gedurende 30 dagen na stopzetting van durvalumab); geïnactiveerde vaccins, zoals het injecteerbare griepvaccin, zijn toegestaan
• Elke onopgeloste toxiciteit Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 of hoger van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia, gehoorverlies, perifere neuropathie of niet-klinisch significante laboratoriumafwijkingen
• Elke eerdere graad >= 3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel, of elke onopgeloste irAE > graad 1
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte; patiënten met vitiligo, de ziekte van Graves of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hadden (in de afgelopen 2 jaar) zijn niet uitgesloten
• Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab, guadecitabine (SGI-110) of een van de hulpstoffen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) > 160 of diastolische bloeddruk (DBP) > 100 bij 2 afzonderlijke gelegenheden gescheiden door ten minste 24 uur), onstabiele angina pectoris, hartaritmie, actieve maagzweer of gastritis, actieve bloedingsdiathese, inclusief elke proefpersoon waarvan bekend is dat hij aanwijzingen heeft voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
• Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose of ongecontroleerde aanvallen
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of binnen 30 dagen na toediening van durvalumab
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren
• Symptomatische of ongecontroleerde hersenmetastasen die gelijktijdige behandeling vereisen, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, bestraling en/of corticosteroïden
• Aanwezigheid van ascites die niet medisch onder controle is of waarvoor een therapeutische paracentese nodig was in de laatste 3 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoekstherapie
• Bekende geschiedenis of lopende diagnose van pneumonitis

• Cohortspecifieke uitsluitingscriteria voor hepatocellulair carcinoom:

  • Een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie in de afgelopen 12 maanden; patiënten op stabiele doses lactulose voor profylaxe of als gevolg van eerdere hepatische encefalopathie (meer dan 12 maanden geleden) zijn toegestaan ​​(alleen voor HCC-cohort)
  • Een voorgeschiedenis van bloedende slokdarm- of maagvarices in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de start van de studietherapie