Guadecitabine és Durvalumab előrehaladott máj-, hasnyálmirigy-, epevezeték- vagy epehólyagrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegek keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0-1
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (> 1500/mm^3), kivéve azokat a HCC-s betegeket, akiknél az ANC >= 1000/mm^3 megengedett
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/l (> 100 000/mm^3), kivéve a HCC-ben szenvedő betegeket, akiknél a vérlemezkeszám > 60 000/mm^3 megengedett
• hemoglobin >= 8,0 g/dl; ha a betegek hemoglobinszintje 8 alatt van, a vérátömlesztés teljesítheti a jogosultsági feltételeket, amíg a transzfúzió utáni hemoglobin értéke >= 8,0 g/dl 7 napig vagy tovább
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) és alanin-aminotranszamináz (ALT)/szérum glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határértéknek, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, vagy ha nem ismert, hogy a beteg krónikus betegségben szenved. májbetegség (hepatitis), amely esetben az AST és az ALT értékének a normál intézményi felső határának (IULN) < 5-szörösének kell lennie
• Szérum bilirubin =< 2,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
• Szérum albumin >= 2,5 g/dl
• Szérum kreatinin-clearance (CL) > 40 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához

• Fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmazásában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a terápia befejezését követő 90 napig; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát

  • Fogamzóképes nő minden olyan nő (függetlenül attól, hogy szexuális irányultságú, petevezeték-lekötésen esett át, vagy tetszés szerint cölibátusban maradt), aki megfelel a következő kritériumoknak:

    • Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy
    • Legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja)
  • A női alanyoknak vagy nem szaporodási potenciállal kell rendelkezniük (azaz posztmenopauzás anamnézisben: >= 60 éves, és több mint 1 évig nem menstruálnak alternatív orvosi ok nélkül; VAGY a kórtörténetben szereplő méheltávolítás, VAGY kétoldali petevezeték lekötése, VAGY az anamnézisben szereplő kétoldali petefészekeltávolítás), vagy a vizsgálatba való belépéskor negatív szérum terhességi tesztnek kell lennie
• Képes megérteni az írásos beleegyezést
• Aláírt írásos beleegyezés, valamint az egészségbiztosítási hordozhatóságról és elszámoltathatóságról szóló törvény (HIPAA), amelyet az alanytól szereztek be a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.
• Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést
• A betegeknek a RECIST 1.1 kritériumai szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük

• A hepatocelluláris karcinóma kohorsz specifikus kritériumai:

  • A betegeknek szövettanilag igazolt hepatocelluláris karcinómával kell rendelkezniük, amely nem alkalmas gyógyító sebészeti terápiás lehetőségekre
  • A betegek nem lehetnek alkalmasak lokoregionális terápiára a vizsgáló által meghatározottak szerint (pl. diffúz multifokális betegség, érérintettség stb.)
  • A betegeknek bizonyítottnak kell lenniük a szorafenib radiológiai progressziójáról, vagy a szorafenibre intoleranciájuk volt, amint azt a klinikailag jelentős toxicitások kiújulása határozza meg, annak ellenére, hogy legalább egyszeri dóziscsökkentést és megfelelő szupportív kezelést alkalmaztak; A szorafenibet elutasító betegek jogosultak a kezelőorvos általi elutasításról szóló dokumentációra
  • A betegek más kezelést is kaphattak a HCC miatt, például embolizációt, kemoembolizációt, intraartériás kemoterápiát, etanol injekciót, ablatív terápiát, kriosebészetet vagy más lokoregionális vagy célzott terápiát.
  • A betegek Child Pugh pontszáma legfeljebb 7 pont lehet
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) = < 2,3 vagy protrombin idő = < 6 másodperc a kontrollnál
  • A hepatitis B fertőzésben szenvedő betegeket megfelelő vírusellenes kezelésben kell részesíteni

• Cholangiocarcinoma kohorsz specifikus kritériumai:

  • A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag dokumentált, elsődlegesen az intra- vagy extrahepaticus eperendszer vagy az epehólyag karcinómája kell, hogy legyen, klinikai és/vagy radiológiai bizonyítékokkal nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségre; ampulláris karcinómában szenvedő betegek nem jogosultak
  • A betegeknek legalább egy (de legfeljebb 2) korábbi szisztémás terápia során sikertelennek kell lenniük előrehaladott betegségben
  • Azok a betegek, akik adjuváns kemoterápiában részesültek, és az adjuváns kezelés befejezését követő 6 hónapon belül a betegség kiújulását mutatták ki, szintén jogosultak; ebben az esetben az adjuváns terápia a minimálisan szükséges egy korábbi terápiasornak számít; ha a beteg adjuváns kezelést kapott, és a betegség 6 hónap elteltével kiújult, a betegek csak akkor válnak alkalmassá, ha a (nem reszekálható vagy metasztatikus) betegség kiújulásának kezelésére alkalmazott szisztémás kemoterápia egyik rendje sikertelen volt.
  • Ha a betegnél az elmúlt 14 napban az epefa dekompressziója volt, a bilirubinszint stabilitását két méréssel kell megerősíteni, amelyek 5-7 napon belül vannak egymástól; (a második mérést a regisztrációt megelőző 7 napon belül kell elvégezni); az első és a második mérésnek is =< 2,5 x IULN-nek kell lennie; A stabilitást úgy határozzák meg, hogy a második mérés legfeljebb egy ponttal magasabb az elsőnél

• A hasnyálmirigyrák kohorsz specifikus kritériumai:

  • A betegeknek nem reszekálható vagy metasztatikus hasnyálmirigyrákban kell szenvedniük
  • A betegeknek legalább egy korábbi terápia sikertelennek kell lennie metasztatikus vagy nem reszekálható betegség miatt, vagy az adjuváns kemoterápia befejezését követő 6 hónapon belül kiújult.
  • A májmetasztázisokban szenvedő betegeknél a máj érintettségének 50%-ánál kisebbnek kell lennie

Kizárási kritériumok:

• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
• A betegeket nem szabad szoptatni, mert fennáll a veleszületett rendellenességek lehetősége, és ez a kezelési rend károsíthatja a szoptatott csecsemőket.
• Bármilyen korábbi kezelés hipometilező szerrel vagy PD1 vagy PD-L1 vagy anti-PD-L2 vagy anti-CTLA4 gátlóval, beleértve a durvalumabot (vagy bármely más antitestet vagy gyógyszert, amely kifejezetten a T-sejt kostimulációt vagy ellenőrzőpontokat célozza meg); a fent leírtaktól eltérő immunmoduláló szereket a vezető kutatónak (PI) kell törölnie.

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat ismert aktív betegség nélkül >= 3 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt in situ karcinóma betegségre utaló jelek nélkül, pl. méhnyakrák in situ
  • Kontrollált, felületes hólyagkarcinóma
  • T1a vagy T1b vagy T1c prosztata karcinóma sugárzással kezelt >= 1 évvel a vizsgálatba való felvétel előtt és a prosztata specifikus antigén (PSA) a normál határokon (WNL) a kezelés óta
  • T2a vagy b prosztata karcinómát gyógyítóan kezeltek >= 1 évvel a vizsgálatba való felvétel előtt, és a PSA nem mutatható ki a gyógyító kezelés óta
  • Más korai stádiumú rákos megbetegedések, amelyeknél minimális a kiújulás esélye (azaz I. stádiumú méhnyálkahártyarák, méhnyakrák stb.), a PI elháríthatja
• A rákellenes terápia (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgált szer) utolsó adagjának kézhezvétele a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül és 6 héten belül nitrozourea vagy mitomicin C
• A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) >= 470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva Fridericia korrekciójával
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 28 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot; élő attenuált vakcinák a durvalumab adagolását követő 30 napon belül (azaz 30 nappal az első adag előtt, a durvalumab-kezelés alatt és a durvalumab abbahagyása után 30 napon belül); az inaktivált vakcinák, mint például az injektálható influenza elleni vakcina, megengedettek
• Bármilyen megoldatlan toxicitás A mellékhatások (CTCAE) 2-es vagy magasabb fokozatú közös terminológiai kritériumai a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a halláscsökkenés, a perifériás neuropátia vagy a nem klinikailag jelentős laboratóriumi eltérések
• Bármely korábbi, >= 3. fokozatú, immunrendszerrel összefüggő mellékhatás (irAE) bármely korábbi immunterápiás szer alkalmazása során, vagy bármely, 1. fokozatú, megoldatlan irAE
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség; a vitiligóban, Grave-kórban vagy pikkelysömörben szenvedő betegek (az elmúlt 2 évben) nem igényelnek szisztémás kezelést.
• Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás)
• Primer immunhiány kórtörténetében
• Allogén szervátültetés története
• A durvalumabbal, guadecitabinnal (SGI-110) vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, a kontrollálatlan magas vérnyomást (a szisztolés vérnyomás (SBP) > 160 vagy diasztolés vérnyomás (DBP) > 100 2 külön alkalommal, legalább 24 óra), instabil angina pectoris, szívritmuszavar, aktív peptikus fekélybetegség vagy gyomorhurut, aktív vérzéses diathesis, beleértve minden olyan alanyt, akiről ismert, hogy a humán immunhiány vírusra (HIV) utal, vagy pszichiátriai betegség/társas helyzet, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyezteti az alany azon képességét, hogy írásos beleegyezését adja
• A tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisának ismert története
• Leptomeningealis carcinomatosis vagy ellenőrizetlen görcsrohamok anamnézisében
• Élő, legyengített oltás átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy a durvalumab beadását követő 30 napon belül
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését
• Tünetekkel járó vagy kontrollálatlan agyi áttétek, amelyek egyidejű kezelést igényelnek, beleértve, de nem kizárólagosan a műtétet, a sugárzást és/vagy a kortikoszteroidokat
• Orvosilag nem kontrollált, vagy terápiás paracentézist igénylő ascites jelenléte a vizsgálati terápia megkezdése előtti utolsó 3 hónapban
• Tüdőgyulladás ismert kórtörténete vagy folyamatban lévő diagnózisa

• Hepatocelluláris karcinóma kohorsz-specifikus kizárási kritériumok:

  • Hepatikus encephalopathia anamnézisében az elmúlt 12 hónapban; a profilaxis céljából stabil laktulóz dózisban vagy korábbi hepatikus encephalopathia következtében (több mint 12 hónapja) részesülő betegek engedélyezettek (csak HCC kohorsz esetén)
  • Vérző nyelőcső- vagy gyomorvarix a kórelőzményében a vizsgálati terápia megkezdése előtti utolsó 6 hónapban