Гвадецитабин и дурвалумаб в лечении пациентов с распространенным раком печени, поджелудочной железы, желчных протоков или желчного пузыря

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л (> 1500 на мм^3), за исключением пациентов с ГЦК, для которых разрешено АЧН >= 1000 на мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (> 100 000 на мм^3), за исключением пациентов с ГЦК, для которых разрешено количество тромбоцитов > 60 000 на мм^3
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл; если у пациентов уровень гемоглобина ниже 8, переливание крови разрешено в соответствии с критериями приемлемости при условии, что посттрансфузионный гемоглобин поддерживается на уровне >= 8,0 г/дл в течение 7 дней или дольше.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутамин-оксалоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) и аланинаминотрансаминаза (АЛТ)/глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень или если известно, что у пациента есть хронические заболевание печени (гепатит), в этом случае АСТ и АЛТ должны быть = < 5 x установленный верхний предел нормы (IULN)
• Билирубин сыворотки = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл
• Клиренс креатинина сыворотки (КК) > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или по данным сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина

• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения терапии; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  • Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям:

    • Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или
    • Не было естественной постменопаузы в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т. е. у вас были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд)
  • Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (т. е. в постменопаузе по анамнезу: >= 60 лет и отсутствие менструаций в течение >= 1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ двусторонняя овариэктомия в анамнезе) или должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование
• Способность понимать письменное информированное согласие
• Подписанное письменное информированное согласие и Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA), полученные от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1.

• Специфические когортные критерии гепатоцеллюлярной карциномы:

  • Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз гепатоцеллюлярной карциномы, которая не поддается радикальному хирургическому лечению.
  • Пациенты не должны быть хорошими кандидатами на локорегионарную терапию по определению исследователя (например, диффузное многоочаговое заболевание, поражение сосудов и т. д.)
  • Пациенты должны иметь рентгенологические признаки прогрессирования заболевания на фоне приема сорафениба или иметь непереносимость сорафениба, определяемую рецидивом клинически значимой токсичности, несмотря на снижение дозы как минимум на одну дозу и соответствующую поддерживающую терапию; пациенты, которые отказываются от сорафениба, имеют право на лечение при наличии документации об отказе от лечащего врача.
  • Пациенты могли получать другие виды лечения ГЦК, такие как эмболизация, химиоэмболизация, внутриартериальная химиотерапия, инъекции этанола, абляционная терапия, криохирургия или другая местно-регионарная или таргетная терапия.
  • Пациенты должны иметь оценку по шкале Чайлд-Пью не более 7 баллов.
  • Международное нормализованное отношение (МНО) = < 2,3 или протромбиновое время = < 6 секунд выше контроля
  • Пациенты с инфекцией гепатита В должны получать соответствующую противовирусную терапию.

• Специфические когортные критерии холангиокарциномы:

  • Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную карциному, первично поражающую внутри- или внепеченочную билиарную систему или желчный пузырь с клиническими и/или рентгенологическими признаками нерезектабельного, местно-распространенного или метастатического заболевания; пациенты с ампулярной карциномой не подходят
  • Пациенты должны были неэффективны по крайней мере в одной (но не более чем в 2) предыдущих линиях системной терапии в условиях запущенного заболевания.
  • Пациенты, получившие адъювантную химиотерапию и у которых были признаки рецидива заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантного лечения, также имеют право на участие; в этом случае адъювантная терапия будет считаться минимально необходимой для одной предшествующей линии терапии; если пациент получил адъювантное лечение и у него возник рецидив заболевания через 6 месяцев, пациенты будут иметь право на участие только после неэффективности одного режима системной химиотерапии, используемого для лечения (нерезектабельного или метастатического) рецидива заболевания.
  • Если у пациента была декомпрессия билиарного дерева в течение последних 14 дней, стабильность уровня билирубина должна быть подтверждена двумя измерениями с разницей в 5–7 дней; (второй замер необходимо получить за 7 дней до регистрации); как первое, так и второе измерение должны быть =< 2,5 x IULN; стабильность определяется как второе измерение, которое не более чем на одну точку выше, чем первое

• Специфические когортные критерии рака поджелудочной железы:

  • Пациенты должны иметь нерезектабельный или метастатический рак поджелудочной железы.
  • Пациенты должны иметь неудачу хотя бы на одной предшествующей линии терапии по поводу метастатического или нерезектабельного заболевания или иметь рецидив в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии.
  • Пациенты с метастазами в печень должны иметь менее 50% поражений печени.

Критерий исключения:

• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты не должны находиться на грудном вскармливании из-за возможности врожденных аномалий и того, что этот режим может нанести вред грудным детям.
• Любое предшествующее лечение гипометилирующим агентом или ингибитором PD1 или PD-L1, или анти-PD-L2, или ингибитором CTLA4, включая дурвалумаб (или любое другое антитело или лекарство, специально направленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек); любой иммуномодулирующий агент, не описанный выше, должен быть одобрен главным исследователем (PI)

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с лечебной целью и без известного активного заболевания >= 3 года до первой дозы исследуемого препарата
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ
  • Контролируемая поверхностная карцинома мочевого пузыря
  • Карцинома предстательной железы T1a, T1b или T1c, получавшая лучевую терапию >= за 1 год до включения в исследование, и простатический специфический антиген (PSA) в пределах нормы (WNL) после лечения
  • Карцинома предстательной железы T2a или b, пролеченная радикально >= 1 года до включения в исследование, и уровень ПСА не определяется после радикального лечения
  • Другие виды рака на ранних стадиях, которые имеют минимальную вероятность рецидива (например, рак эндометрия I стадии, рак шейки матки и т. д.), могут быть подтверждены ИП.
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другое исследуемое средство) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и в течение 6 недель для нитромочевина или митомицин С
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) >= 470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фридериции.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида; живые аттенуированные вакцины в течение 30 дней после введения дозы дурвалумаба (т. е. за 30 дней до первой дозы, во время лечения дурвалумабом и в течение 30 дней после прекращения приема дурвалумаба); инактивированные вакцины, такие как инъекционная вакцина против гриппа, разрешены
• Любая нерешенная токсичность по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) степени 2 или выше в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, потери слуха, периферической невропатии или неклинически значимых лабораторных отклонений.
• Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) >= 3 степени при получении любого предшествующего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE > 1 степени
• Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание; не исключены субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет).
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
• История первичного иммунодефицита
• История аллогенной трансплантации органов
• Гиперчувствительность к дурвалумабу, гуадецитабину (SGI-110) или любому вспомогательному веществу в анамнезе.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию (определяемую как систолическое артериальное давление (САД) > 160 или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 100 в 2 отдельных случаях, разделенных как минимум 24 часа), нестабильная стенокардия, сердечная аритмия, активная пептическая язва или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого, как известно, есть признаки вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или поставить под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
• История лептоменингеального карциноматоза или неконтролируемых судорог
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие одновременного лечения, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, облучение и/или кортикостероиды
• Наличие асцита, не контролируемого с медицинской точки зрения или требующего терапевтического парацентеза в течение последних 3 месяцев до начала исследуемой терапии.
• Известный анамнез или текущий диагноз пневмонита

• Специфические когортные критерии исключения гепатоцеллюлярной карциномы:

  • История печеночной энцефалопатии в течение последних 12 месяцев; разрешены пациенты, получающие стабильные дозы лактулозы для профилактики или в результате предшествующей печеночной энцефалопатии (более 12 месяцев назад) (только для когорты ГЦК)
  • Наличие в анамнезе кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода или желудка в течение последних 6 месяцев до начала исследуемой терапии.